Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Apra

Przeprowadzone badania przedkliniczne arypiprazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Apra, dostarczają kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Dane niekliniczne uzyskane na podstawie standardowych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka¹.

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksykologicznych zaobserwowano istotne działania toksyczne jedynie wówczas, gdy zastosowane dawki lub stopień narażenia znacząco przekraczały maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Wskazuje to, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej².

Do najważniejszych obserwacji dotyczących toksyczności narządowej należą:

• Zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza u szczurów, obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekt ten zaobserwowano po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 do 60 mg/kg mc. na dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki³.
• Zwiększona częstość występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę, gdy średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki⁴.

Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki⁵.

Metabolizm i kamica żółciowa

W badaniach na małpach stwierdzono występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Zjawisko to zaobserwowano u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m² pc⁶.

Istotnym jest fakt, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro⁷.

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój⁸.

Genotoksyczność

Przeprowadzono pełny zakres standardowych badań genotoksyczności, których wyniki jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych⁹.

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności¹⁰. Jednakże zaobserwowano pewne toksyczne wpływy na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹¹.
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹².

Dodatkowo zaobserwowano toksyczny wpływ na ciężarne samice po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój¹³.

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących arypiprazolu wskazuje, że lek ten charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w stosunku do dawek zalecanych w terapii u ludzi. Najistotniejsze działania toksyczne obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa w warunkach praktyki klinicznej. Brak właściwości genotoksycznych oraz porównywalny profil toksyczności u młodych i dorosłych zwierząt dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Apra¹⁴.