Właściwości farmakodynamiczne leku aripiprazol

Aripiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, a dokładniej do innych leków przeciwpsychotycznych, oznaczonych kodem ATC: N05AX12. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, z uwzględnieniem mechanizmów działania oraz efektów klinicznych w różnych jednostkach chorobowych.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Skuteczność aripiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I związana jest z jego unikalnym, skojarzonym mechanizmem działania, który obejmuje:²

• Działanie częściowo agonistyczne w stosunku do receptorów:
  • dopaminowych D2
  • serotoninowych 5-HT1a
• Działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów serotoninowych 5-HT2a

Właściwości te zostały potwierdzone w badaniach na modelach zwierzęcych, gdzie antagonistyczne działanie aripiprazolu wykazano na modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne ujawniły się na modelu hipoaktywności dopaminergicznej.³

W warunkach laboratoryjnych (in vitro) aripiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych receptorów:⁴

• Silne powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D2 i D3
  • serotoninowych 5-HT1a i 5-HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D4
  • serotoninowych 5-HT2c i 5-HT7
  • adrenergicznych alfa-1
  • histaminowych H1

Aripiprazol wykazuje również umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie ma istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. To zróżnicowane oddziaływanie na receptory inne niż dopaminowe i serotoninowe pozwala wyjaśnić dodatkowe właściwości kliniczne leku.⁵

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że aripiprazol podawany zdrowym ochotnikom w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie, co dowodzi jego działania na receptorach dopaminowych.⁶

Skuteczność kliniczna u osób dorosłych

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność aripiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:⁷

• Trzy krótkoterminowe badania (trwające 4-6 tygodni) z kontrolą placebo z udziałem 1228 dorosłych chorych na schizofrenię wykazały, że aripiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych (zarówno pozytywnych, jak i negatywnych) w porównaniu do placebo

Lek wykazuje również długoterminową skuteczność w podtrzymywaniu poprawy klinicznej u pacjentów, którzy początkowo dobrze zareagowali na leczenie. W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą haloperydol:⁸

• Odsetek pacjentów, u których utrzymano dobrą reakcję na produkt leczniczy przez 52 tygodnie, był podobny w grupie aripiprazolu (77%) i haloperydolu (73%)
• Istotnie większa grupa pacjentów ukończyła badanie w grupie leczonej aripiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%)
• Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności (skala PANSS i skala oceny depresji Montgomery-Asberg) wskazywały na istotną przewagę aripiprazolu nad haloperydolem

W 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu z użyciem placebo u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, aripiprazol wykazał większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby:⁹

• Częstość nawrotów w grupie leczonej aripiprazolem wyniosła 34%
• Częstość nawrotów w grupie placebo wyniosła 57%

Wpływ na parametry metaboliczne

Przyrost masy ciała – badania kliniczne wykazały, że aripiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu porównującym aripiprazol z olanzapiną:¹⁰

• W badaniu wzięło udział 314 chorych dorosłych na schizofrenię
• Oceniano przyrost masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego (przyrost o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie około 80,5 kg)
• W grupie leczonej aripiprazolem tylko 13% pacjentów (n=18) doświadczyło takiego przyrostu masy ciała
• W grupie leczonej olanzapiną aż 33% pacjentów (n=45) doświadczyło takiego przyrostu masy ciała

Profil lipidowy – zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała, że aripiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym:¹¹

• Nie zaobserwowano istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego
• Nie zaobserwowano istotnych zmian stężeń triglicerydów
• Nie zaobserwowano istotnych zmian stężeń cholesterolu HDL
• Nie zaobserwowano istotnych zmian stężeń cholesterolu LDL

Wpływ na stężenie prolaktyny – W badaniach z zastosowaniem wszystkich dawek aripiprazolu (n = 28 242) wykazano:¹²

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność aripiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:¹³

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, aripiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych
• Badania obejmowały zróżnicowane grupy pacjentów:
  • z objawami psychotycznymi lub bez
  • z szybką zmianą fazy (przebieg typu rapid-cycling) lub bez

Jednak w jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, aripiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.¹⁴

W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi:¹⁵

• Aripiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania
• Wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu
• W 12. tygodniu aripiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem:¹⁶

• Zastosowanie aripiprazolu jako dodatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnym niż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii

Długoterminowe badania potwierdziły skuteczność aripiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej:¹⁷

• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (przedłużonym o 74 tygodnie) u pacjentów, którzy osiągnęli remisję podczas stosowania aripiprazolu:
  • Aripiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej
  • Szczególną skuteczność wykazano w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych
  • Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas stosowania aripiprazolu w skojarzeniu z litem lub walproinianem:¹⁸

• Terapia skojarzona z aripiprazolem wykazała przewagę nad placebo w:
  • Zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54) – zmniejszając ryzyko o 46%
  • Zapobieganiu nawrotom manii (współczynnik ryzyka 0,35) – zmniejszając ryzyko o 65%
• Nie wykazano natomiast przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji

Terapia skojarzona wykazała również przewagę wobec placebo w skali ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla ChAD (CGI-BP) dotyczącej nasilenia choroby (mania).¹⁹

Analiza współczynników Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapii skojarzonej wykazała:²⁰

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność aripiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w badaniach klinicznych:²¹

• 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 302 nastoletnich pacjentów (13-17 lat) chorych na schizofrenię wykazało, że aripiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych

W 26-tygodniowym badaniu prowadzonym na zasadzie próby otwartej z udziałem pacjentów w wieku 15-17 lat (stanowiących 74% całej populacji) zaobserwowano utrzymywanie się działania terapeutycznego.²²

Długoterminowe badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną, trwające 60-89 tygodni, u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) wykazało:²³

• Statystycznie znamienną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych:
  • 19,39% w grupie aripiprazolu
  • 37,5% w grupie placebo
• Współczynnik ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879)
• W analizach podgrup:
  • Współczynnik ryzyka wynosił 0,495 wśród uczestników w wieku 13-14 lat
  • Współczynnik ryzyka wynosił 0,454 wśród uczestników w wieku 15-17 lat

Ocena skuteczności w młodszej grupie (13-14 lat) była mniej precyzyjna ze względu na mniejszą liczebność (aripiprazol n=29, placebo n=12) i szeroki przedział ufności (0,151-1,628). Natomiast w grupie starszej (15-17 lat) wyniki były bardziej jednoznaczne (aripiprazol n=69, placebo n=36), z przedziałem ufności 0,242-0,879.

Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży

Aripiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat) z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I:²⁴

• Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi (z objawami psychotycznymi lub bez)
• Wyjściowy wynik w skali manii Younga (Y-MRS) wynosił ≥20
• Wśród badanych 139 pacjentów miało współistniejące rozpoznanie ADHD

Aripiprazol wykazał przewagę nad placebo:²⁵

• W odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej w 4. i 12. tygodniu jako wynik całościowy w skali Y-MRS
• Przewaga była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo

Najczęstsze zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia aripiprazolem w dawce 30 mg to:²⁶

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg dla aripiprazolu w porównaniu do 0,98 kg dla placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność aripiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi badano u pacjentów w wieku 6-17 lat w kilku badaniach:²⁷

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo:
  • Jedno z zastosowaniem zmiennej dawki (2-15 mg na dobę)
  • Drugie z zastosowaniem stałej dawki (5, 10 lub 15 mg na dobę)
• Jedno 52-tygodniowe badanie otwarte
• Dawkowanie rozpoczynano od 2 mg na dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg na dobę, a następnie zwiększano w odstępach tygodniowych o 5 mg na dobę do osiągnięcia dawki docelowej
• Ponad 75% badanych pacjentów miało mniej niż 13 lat

Aripiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale), jednak nie ustalono klinicznego znaczenia tej obserwacji.²⁸

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny, a czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.²⁹

Analiza stężenia prolaktyny wykazała:³⁰

• Częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) leczonych aripiprazolem: 58,7% (27/46)
• Częstość występowania małego stężenia prolaktyny u chłopców (<2 ng/ml) leczonych aripiprazolem: 86,6% (258/298)

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie aripiprazolu.³¹

Aripiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo:³²

• Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem aripiprazolu (dawki 2-15 mg na dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie aripiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni
• Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły:
  • 35% dla grupy stosującej aripiprazol
  • 52% dla grupy placebo
• Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (aripiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie)
• Średni przyrost masy ciała:
  • W fazie stabilizacji (do 26 tygodni): 3,2 kg
  • W drugiej fazie badania (16 tygodni): dodatkowe 2,2 kg dla aripiprazolu vs 0,6 kg dla placebo
• Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6%

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność aripiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych:³³

1. Badanie w USA:
   • 8-tygodniowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby
   • Liczba pacjentów: aripiprazol (n=99), placebo (n=44)
   • Schemat dawkowania: stała dawka zależna od masy ciała (5-20 mg na dobę) z dawką początkową 2 mg
   • Pacjenci w wieku 7-17 lat
   • Wyjściowy średni wynik na skali TTS-YGTSS: 30
   • Poprawa mierzona zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia:
     • 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg)
     • 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg)
     • 7,09 w grupie placebo
2. Badanie w Korei Południowej:³⁴
   • 10-tygodniowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby
   • Liczba pacjentów: aripiprazol (n=32), placebo (n=29)
   • Schemat dawkowania: zmienne dawki od 2 mg do 20 mg na dobę z dawką początkową 2 mg
   • Pacjenci w wieku 6-18 lat
   • Wyjściowy średni wynik na skali TTS-YGTSS: 29
   • Poprawa mierzona zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu:
     • 14,97 w grupie aripiprazolu
     • 9,62 w grupie placebo

Należy jednak podkreślić, że w obu badaniach nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, uwzględniając stosunek działania terapeutycznego do efektu placebo oraz niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa aripiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³⁵

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego aripiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁶