Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku APAP NBG

Produkt leczniczy APAP NBG zawierający 500 mg paracetamolu i 50 mg kofeiny został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa jego składników aktywnych. Poniżej przedstawiono dane dotyczące genotoksyczności, teratogenności oraz wpływu na rozród dla obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.¹

Dane przedkliniczne dotyczące paracetamolu

Genotoksyczność paracetamolu była przedmiotem szeroko zakrojonych badań, które nie wykazały istotnego ryzyka działania genotoksycznego w dawkach terapeutycznych (nietoksycznych). Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.²

W zakresie przenikania przez barierę łożyskową, badania potwierdziły, że paracetamol przenika przez łożysko. Jednak istotnym jest fakt, że w przeprowadzonych badaniach na zwierzętach nie stwierdzono toksycznego działania tej substancji na rozród.³

Należy zaznaczyć, że aktualnie nie są dostępne konwencjonalne badania zgodne z obowiązującymi standardami dotyczącymi oceny toksycznego wpływu paracetamolu na rozród i rozwój potomstwa.⁴

Dane przedkliniczne dotyczące kofeiny

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań mikrobiologicznych oceniających potencjał mutagenny kofeiny z wykorzystaniem różnych modeli badawczych:

• Badania na bakteriach – nie wykazano działania mutagennego kofeiny w testach z wykorzystaniem Salmonella typhimurum oraz Eschericha coli.⁵
• Inne modele mikrobiologiczne – stwierdzono potencjalne działanie mutagenne kofeiny wobec: bakterii Xanthomonas phaseoli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, glonów z gatunku Plectonema boryanum oraz grzybów z gatunku Physarum polycephalum, Dictyostelium discoideum, Ophiostoma multiannulatum.⁶
• Badania na modelach zwierzęcych:
  • U myszy kofeina w wysokich dawkach stymulowała wytwarzanie klastocytów w komórkach szpiku kostnego.⁷
  • Doustnie podawana kofeina powodowała uszkodzenie DNA u myszy i chomików, jednak tylko w dawkach zbliżonych do LD50 (dawki śmiertelnej dla 50% badanej populacji).⁸

Na podstawie powyższych danych nieklinicznych można stwierdzić, że kofeina wykazuje pewien potencjał mutagenny, jednak występuje on jedynie przy zastosowaniu wysokich dawek tej substancji i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.⁹

Wpływ kofeiny na rozród i rozwój płodu

Przeprowadzono liczne badania oceniające wpływ kofeiny na reprodukcję i rozwój płodu u zwierząt laboratoryjnych:

Wyniki eksperymentów na szczurach wykazały, że podawanie kofeiny w dawce 10-100 mg/kg masy ciała samicom szczura (w postaci bolusa lub w dawkach podzielonych) obniżało konsumpcję wody oraz zmniejszało masę ciała zwierząt. Dodatkowo obserwowano obniżenie masy ciała płodu i łożyska oraz zależne od dawki opóźnienie kostnienia szkieletu.¹⁰

Poważne uszkodzenia płodu, głównie w postaci ektrodaktylii (wady rozwojowej kończyn), zaobserwowano tylko przy zastosowaniu pojedynczej wysokiej dawki kofeiny wynoszącej 100 mg/kg masy ciała.¹¹

W innym badaniu na szczurach oceniano teratogenne działanie kofeiny stosowanej w dawce 10-204 mg/kg masy ciała dziennie podczas pierwszych 20 dni ciąży. Wyniki wykazały, że dawki 160-204 mg/kg zmniejszały skuteczność implantacji oraz liczbę żywych płodów. Dla wszystkich badanych dawek, z wyjątkiem najniższej (10 mg/kg mc), stwierdzono zaburzenia kostnienia szkieletu.¹²

Niekorzystny wpływ kofeiny na rozwój układu kostnego zaobserwowano również w badaniu przeprowadzonym u ciężarnych samic szczura, w którym podawanie kofeiny w dawce 30 mg/kg mc wiązało się ze spadkiem zawartości wapnia i wzrostem poziomu potasu w tkance kostnej.¹³

Na podstawie przedstawionych wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że kofeina wykazuje potencjał teratogenny, jednak efekt ten obserwowany jest wyłącznie przy zastosowaniu wysokich dawek tej substancji.¹⁴