Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anagrelide Glenmark

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa anagrelidu przeprowadzono w kilku modelach zwierzęcych, oceniając toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na reprodukcję oraz potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze. Dane te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym anagrelidu psom zaobserwowano specyficzne działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy. U psów otrzymujących dawki 1 mg/kg masy ciała na dobę lub większe stwierdzono występowanie krwotoków podwsierdziowych oraz ogniskowej martwicy mięśnia sercowego. Warto podkreślić, że samce psów wykazywały większą wrażliwość na te działania niepożądane niż samice. Wyznaczony poziom dawki, przy którym nie obserwowano działania (NOEL) dla samców psów wynosił 0,3 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 0,1-krotności wartości AUC u ludzi dla anagrelidu, 0,1-krotności dla metabolitu BCH24426 oraz 1,6-krotności dla metabolitu RL603.²

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Płodność

Badania wpływu anagrelidu na płodność i reprodukcję wykazały różnicę w odpowiedzi między samcami i samicami szczurów. U samców szczurów otrzymujących doustne dawki anagrelidu do 240 mg/kg mc./dobę (dawka ponad 1000 razy większa od dawki klinicznej 2 mg/dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie zaobserwowano wpływu na płodność ani zdolności reprodukcyjne. Natomiast u samic szczurów otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc./dobę odnotowano zwiększoną częstość utraty zarodków zarówno przed, jak i po zagnieżdżeniu, a także zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.³

Dla działania na płodność samic szczurów ustalono poziom dawki NOEL wynoszący 10 mg/kg mc./dobę. Przy tej dawce wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 143, 12 i 11-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki anagrelidu 2 mg/dobę.⁴

Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego

W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego prowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano, że podawanie anagrelidu w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic powodowało zwiększoną częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów.⁵

W badaniach nad rozwojem prenatalnym i postnatalnym u samic szczurów, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg mc. powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak działanie to nie miało charakteru działania niepożądanego. Dla tego efektu ustalono poziom NOEL wynoszący 3 mg/kg mc./dobę. Przy tej dawce wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 14, 2 oraz 2-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.⁶

U suk anagrelid w dawce ≥60 mg/kg mc. wydłużał poród i zwiększał śmiertelność płodów. Dla tego działania ustalono poziom NOEL wynoszący 30 mg/kg mc./dobę, przy którym wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 425, 31 oraz 13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.⁷

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania genotoksyczności anagrelidu nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego, co wskazuje na brak potencjału uszkadzania materiału genetycznego.⁸

W dwuletnim badaniu rakotwórczości prowadzonym na szczurach zidentyfikowano zarówno zmiany nienowotworowe, jak i nowotworowe, które były spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym anagrelidu. Wśród obserwowanych zmian odnotowano:⁹

• Zwiększoną częstość występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w porównaniu do grupy kontrolnej u samców otrzymujących wszelkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg/ mc./dobę) i u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/ mc./dobę i większe.¹⁰

Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc./dobę) odpowiadała 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.¹¹

• Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego, które mogło być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Zaobserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc./dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.¹²

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane przedkliniczne dotyczące anagrelidu wskazują na potencjalne ryzyko kardiotoksyczności, wpływu na płodność samic oraz rozwój zarodkowo-płodowy. Działania te obserwowano jednak przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję uzyskiwaną u ludzi w terapii. Brak działania mutagennego stanowi korzystny aspekt profilu bezpieczeństwa leku, natomiast obserwowane w badaniach długoterminowych zmiany nowotworowe wiązały się z nadmiernym działaniem farmakologicznym przy ekspozycji wielokrotnie przewyższającej stosowaną u ludzi.¹³