Właściwości farmakodynamiczne leku Anagrelide Glenmark

Anagrelide Glenmark należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki przeciwnowotworowe, o kodzie ATC: L01XX35. Właściwości farmakodynamiczne anagrelidu są ściśle związane z jego zdolnością do wpływania na procesy hematopoezy, w szczególności na produkcję płytek krwi.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania anagrelidu w zakresie zmniejszania liczby płytek krwi nie został w pełni poznany. Badania na hodowlach komórkowych wykazały, że anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które odgrywają kluczową rolę w procesie megakariocytopoezy. Zahamowanie tych czynników prowadzi do zmniejszonej produkcji płytek krwi.²

W badaniach in vitro dotyczących megakariocytopoezy u ludzi stwierdzono, że anagrelid hamuje tworzenie się płytek krwi poprzez dwa główne mechanizmy: opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidalności. Podobne efekty zaobserwowano in vivo w próbkach z biopsji szpiku kostnego pobranych od pacjentów poddanych terapii anagrelidem.³

Na poziomie molekularnym anagrelid działa jako inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Właściwości anagrelidu w zakresie zmniejszania liczby płytek krwi zostały ocenione w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania nr 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301), w których uczestniczyło ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. U pacjentów z nadpłytkowością samoistną określono kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie jako:⁵

• zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10⁹/l, lub
• zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej

Dodatkowo, aby uznać odpowiedź za pełną, efekt terapeutyczny musiał utrzymać się przez co najmniej 4 tygodnie. W wymienionych badaniach klinicznych czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi mieścił się w zakresie od 4 do 12 tygodni. Warto zaznaczyć, że nie wykazano w sposób przekonujący korzyści klinicznych w zakresie zapobiegania incydentom zakrzepowo-krwotocznym.⁶

Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc

Przeprowadzono szczegółowe badanie wpływu anagrelidu na parametry pracy serca. Było to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo i substancją czynną, krzyżowe badanie, które oceniało wpływ anagrelidu podawanego w dwóch dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc. Badanie przeprowadzono w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet.⁷

Zaobserwowano następujące efekty w zakresie wpływu anagrelidu na parametry kardiologiczne:

• Zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższymi wartościami w okresie maksymalnego stężenia leku w organizmie
• Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca wystąpiła po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg
• Przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca
• Maksymalna zmiana średniego QTcF (skorygowany wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg

⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakodynamiczne anagrelidu u dzieci i młodzieży oceniono w kilku badaniach klinicznych. W otwartym badaniu klinicznym uczestniczyło 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów wcześniej nieleczonych anagrelidem lub otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania). Wyniki wykazały, że po 12 tygodniach leczenia mediana liczby płytek krwi u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu. Zaobserwowano, że średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym.⁹

W ramach zbierania danych dotyczących choroby u dzieci i młodzieży oceniono również długoterminową skuteczność anagrelidu. Mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania, a zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną (NS) leczonych anagrelidem (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym). W podobny sposób, we wcześniejszych badaniach otwartych zmniejszenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.¹⁰

Analizując całość danych dotyczących dawkowania u populacji pediatrycznej, zauważono dużą zmienność w dawkowaniu anagrelidu u dzieci i młodzieży. Dane sugerują, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą przyjmować podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. W przypadku dzieci powyżej 6 lat zaleca się zastosowanie niższej dawki początkowej, wynoszącej 0,5 mg/dobę. Należy podkreślić, że u wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta.¹¹