Właściwości farmakodynamiczne ampicyliny

Ampicylina jest półsyntetyczną penicyliną o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, należącą do grupy farmakoterapeutycznej penicylin o szerokim zakresie działania (kod ATC: J01CA01). Mechanizm działania tego leku opiera się na blokowaniu biosyntezy ściany komórkowej bakterii poprzez oddziaływanie na białka wiążące penicyliny (PBP – Penicillin Binding Proteins) oraz aktywację określonych enzymów (autolizyn i hydrolaz mureiny).¹

Zależność PK/PD

Skuteczność terapeutyczna ampicyliny zależy przede wszystkim od czasu, przez który stężenie substancji czynnej utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC – Minimal Inhibitory Concentration) dla danego mikroorganizmu. Jest to kluczowy parametr determinujący efektywność działania przeciwbakteryjnego.²

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na ampicylinę może rozwijać się kilkoma drogami. Najczęstszym mechanizmem jest wytwarzanie przez bakterie dużej ilości beta-laktamaz – enzymów hydrolizujących pierścień beta-laktamowy penicyliny. Niektóre z tych enzymów mogą być hamowane przez kwas klawulanowy. Innym mechanizmem oporności jest wytwarzanie zmodyfikowanych białek PBP, które charakteryzują się obniżonym powinowactwem do antybiotyków beta-laktamowych. Warto podkreślić, że oporność jest często kodowana plazmidowo, co umożliwia jej szybkie rozprzestrzenianie się w populacji bakterii. Występuje również oporność krzyżowa na inne antybiotyki beta-laktamowe, zarówno penicyliny jak i cefalosporyny. Należy zaznaczyć, że rozpowszechnienie oporności może różnić się znacząco w zależności od położenia geograficznego, dlatego zaleca się korzystanie z danych dotyczących lokalnej oporności, dostępnych w miejscowym laboratorium mikrobiologicznym.³

Wartości graniczne wrażliwości

Wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) w wersji 12.0, obowiązującej od 01-01-2022, stanowią istotny punkt odniesienia przy ocenie wrażliwości bakterii na ampicylinę.⁴

Dla powyższej tabeli wartości granicznych MIC należy uwzględnić następujące dodatkowe informacje:⁵

• Wartości dla Streptococcus A, B, C, G dotyczą wskazań innych niż leczenie zapalenia opon mózgowych.
• W przypadku Staphylococcus spp. większość szczepów wytwarza penicylinazę, a niektóre są oporne na metycylinę. Oba te mechanizmy powodują oporność gronkowców na ampicylinę. Izolaty oporne na penicylinę benzylową lub cefoksytynę są również oporne na ampicylinę.
• Dla paciorkowców (Streptococcus A, B, C, G) wrażliwość określa się na podstawie danych o wrażliwości na penicylinę benzylową.
• Izolaty bakteryjne zawierające beta-laktamazy należy klasyfikować jako oporne na ampicylinę bez inhibitorów. Do wykrywania beta-laktamaz można stosować testy wykorzystujące cefalosporynę chromogeniczną.
• Niektóre wartości graniczne (np. dla Neisseria meningitidis) mają zastosowanie wyłącznie w leczeniu zapalenia opon mózgowych.
• Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem oparte są na dawkowaniu ampicyliny co najmniej 2 g 3 lub 4 razy na dobę (łącznie 6-8 g/dobę).

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Częstość występowania oporności wybranych gatunków bakterii na ampicylinę może zmieniać się w czasie oraz różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej. Z tego względu zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach wątpliwych, zwłaszcza gdy lokalna częstość występowania oporności podważa przydatność leku w określonych typach zakażeń, wskazane jest zasięgnięcie opinii specjalistycznej.⁶

Drobnoustroje wrażliwe

Na podstawie badań wrażliwości in vitro wyróżniono następujące grupy drobnoustrojów w zależności od ich wrażliwości na ampicylinę:⁷

Szczepy zwykle wrażliwe:

• Pneumococcus spp. (dwoinki zapalenia płuc) – kluczowe patogeny odpowiedzialne za zakażenia układu oddechowego, w tym zapalenie płuc
• Streptococcus spp. (paciorkowce) – powodujące szereg zakażeń, od zakażeń gardła po ciężkie zakażenia inwazyjne
• Enterococcus spp. (enterokoki) – występujące m.in. w zakażeniach układu moczowego i zakażeniach ran
• Listeria monocytogenes – patogen powodujący listeriozę, groźną zwłaszcza dla kobiet w ciąży i osób z obniżoną odpornością
• Meningococcus spp. (meningokoki) – odpowiedzialne za zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i sepsę
• Haemophilus influenzae – ważny patogen układu oddechowego
• Proteus mirabilis – częsty czynnik etiologiczny zakażeń układu moczowego
• Paciorkowce beztlenowe i Peptostreptococcus spp. – występujące w zakażeniach mieszanych i zakażeniach tkanek miękkich

Drobnoustroje potencjalnie oporne

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej:⁸

• Escherichia coli – powszechny patogen układu moczowego i pokarmowego, wykazujący rosnącą oporność na ampicylinę z powodu wytwarzania beta-laktamaz
• Acinetobacter baumannii – patogen szpitalny o rosnącym znaczeniu, zdolny do szybkiego nabywania mechanizmów oporności
• Haemophilus influenzae – szczepy produkujące beta-laktamazy stanowią coraz większy problem terapeutyczny

Drobnoustroje naturalnie oporne

Mikroorganizmy o oporności naturalnej:⁹

• Staphylococcus spp. (gronkowce) – większość szczepów wytwarza penicylinazy, czyniąc je opornymi na ampicylinę
• Moraxella catarrhalis – prawie wszystkie izolaty produkują beta-laktamazy
• Enterobakteracje naturalnie oporne: Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia spp., Serratia spp. – posiadają naturalne mechanizmy oporności na ampicylinę
• Pseudomonas aeruginosa – pałeczka ropy błękitnej jest naturalnie oporna na większość penicylin, w tym ampicylinę
• Legionella pneumophila – patogen wewnątrzkomórkowy wymagający specyficznego leczenia
• Clostridium difficile – beztlenowa bakteria powodująca rzekomobłoniaste zapalenie jelit
• Bacteroides fragilis – główny beztlenowy patogen jelitowy
• Mycoplasma spp. i Chlamydia spp. – patogeny wewnątrzkomórkowe pozbawione ściany komórkowej, co czyni je naturalnie opornymi na beta-laktamy

Częstotliwość występowania oporności

Należy zwrócić uwagę, że oporność na ampicylinę występuje z różną częstotliwością w zależności od gatunku bakterii:¹⁰

• Względnie rzadka oporność (1-10%) dotyczy Pneumococcus spp. i Enterococcus faecalis
• Częsta oporność występuje w przypadku Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae i przedstawicieli rzędu Enterobacterales

Te dane dotyczące częstości występowania oporności podkreślają znaczenie wykonywania testów lekowrażliwości przed rozpoczęciem terapii ampicyliną, zwłaszcza w przypadku ciężkich zakażeń lub zakażeń wywołanych przez patogeny o zmiennej wrażliwości na ten antybiotyk.