Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Chlorowodorek ambroksolu został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego bezpieczeństwo. Wyniki tych badań wskazują na niski wskaźnik ostrej toksyczności substancji czynnej, co stanowi korzystny profil bezpieczeństwa leku Ambroksol Hasco Max.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach oceniających toksyczność po wielokrotnym podaniu doustnym, określono poziomy dawkowania, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL). Wartości te wynosiły: 150 mg/kg masy ciała/dobę u myszy (okres obserwacji 4 tygodnie), 50 mg/kg masy ciała/dobę u szczurów (okres obserwacji 52 i 78 tygodni), 40 mg/kg masy ciała/dobę u królików (okres obserwacji 26 tygodni) oraz 10 mg/kg masy ciała/dobę u psów (okres obserwacji 52 tygodnie). Co istotne, w żadnym z tych badań nie stwierdzono toksycznego działania ambroksolu na narządy docelowe.²

Przeprowadzono również badania toksyczności przy podaniu dożylnym chlorowodorku ambroksolu. Szczurom podawano lek w dawkach 4, 16 i 64 mg/kg masy ciała/dobę przez 4 tygodnie, natomiast psom w dawkach 45, 90 i 120 mg/kg masy ciała/dobę w formie 3-godzinnego wlewu dziennie. W badaniach tych nie wykazano ciężkiej toksyczności zarówno miejscowej, jak i ogólnoustrojowej, co potwierdziły również wyniki badań histopatologicznych. Ważną obserwacją było to, że wszystkie zaobserwowane działania niepożądane miały charakter odwracalny.³

Toksyczność reprodukcyjna

Ocena potencjalnej toksyczności reprodukcyjnej stanowi kluczowy element badań przedklinicznych. W przeprowadzonych badaniach, po podaniu doustnym chlorowodorku ambroksolu szczurom w dawkach sięgających 3000 mg/kg masy ciała/dobę oraz królikom w dawkach do 200 mg/kg masy ciała/dobę, nie stwierdzono działania embriotoksycznego ani teratogennego leku. Dodatkowo wykazano, że ambroksol podawany w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę nie wpływał negatywnie na płodność samic i samców szczura.⁴

W badaniach rozwoju okołoporodowego i po urodzeniu, wykazano, że dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) u potomstwa wynosiła 50 mg/kg masy ciała/dobę. Zaobserwowano natomiast, że chlorowodorek ambroksolu w wyższej dawce – 500 mg/kg masy ciała/dobę – wykazywał niewielkie działanie toksyczne w stosunku do matek i ich potomstwa, co manifestowało się wolniejszym przyrostem masy ciała oraz mniejszą liczebnością miotu.⁵

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały działania mutagennego chlorowodorku ambroksolu. Ocenę tę przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro (test Amesa oraz test aberracji chromosomowych), jak i in vivo (test mikrojądrowy u myszy).⁶

W długoterminowych badaniach potencjału karcynogennego, chlorowodorek ambroksolu nie wykazał działania rakotwórczego. Badania te prowadzono przez 105 tygodni u myszy, którym podawano lek z dietą w dawkach 50, 200 i 800 mg/kg masy ciała/dobę, oraz przez 116 tygodni u szczurów, u których zastosowano dawki 65, 250 i 1000 mg/kg masy ciała/dobę.⁷