Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ambroksol Hasco

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku ambroksolu zebrane zostały na podstawie szeregu badań obejmujących toksyczność ostrą, toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na rozród, potencjał genotoksyczny oraz działanie rakotwórcze. Wyniki tych badań potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej.¹

Toksyczność ostra

Zebrane dane przedkliniczne wskazują jednoznacznie, że chlorowodorek ambroksolu charakteryzuje się niskim wskaźnikiem ostrej toksyczności, co stanowi istotną informację bezpieczeństwa dla stosowania klinicznego.²

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po doustnym podaniu wielokrotnym chlorowodorku ambroksolu wyznaczono poziomy dawek, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect levels). Dawki te wynosiły:³

Co istotne, podczas badań nie stwierdzono toksycznego działania chlorowodorku ambroksolu w narządach docelowych, co wskazuje na brak specyficznej organotoksyczności związanej ze stosowaniem substancji.⁴

Toksyczność po podaniu dożylnym

Przeprowadzone badania toksyczności po podaniu dożylnym chlorowodorku ambroksolu obejmowały następujące modele:⁵

• Szczury otrzymujące przez 4 tygodnie dawki 4, 16 i 64 mg/kg masy ciała/dobę
• Psy otrzymujące przez 4 tygodnie dawki 45, 90 i 120 mg/kg masy ciała/dobę (wlew 3 godziny/dobę)

Wyniki tych badań nie wykazały ciężkiej miejscowej ani ogólnoustrojowej toksyczności chlorowodorku ambroksolu, co zostało potwierdzone również w badaniach histopatologicznych. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane miały charakter przemijający, co dodatkowo potwierdza dobry profil bezpieczeństwa substancji.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że chlorowodorek ambroksolu nie wykazuje działania embriotoksycznego ani teratogennego po podaniu doustnym:⁷

• U szczurów – w dawkach do 3000 mg/kg masy ciała/dobę
• U królików – w dawkach do 200 mg/kg masy ciała/dobę

Podanie ambroksolu w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę nie wpływało na płodność samic i samców szczura, co wskazuje na brak negatywnego wpływu substancji na funkcje rozrodcze.⁸

W badaniach rozwoju okołoporodowego i postnatalnego określono, że dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa, wynosiła 50 mg/kg masy ciała/dobę.⁹

Chlorowodorek ambroksolu podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała/dobę wykazywał niewielkie działanie toksyczne zarówno w stosunku do matek, jak i ich potomstwa. Działanie to objawiało się przede wszystkim wolniejszym przyrostem masy ciała oraz mniejszą liczebnością miotu.¹⁰

Genotoksyczność

Kompleksowe badania genotoksyczności chlorowodorku ambroksolu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Obejmowały one:¹¹

• Badania in vitro:
  • Test Amesa – standardowy test do oceny potencjału mutagennego
  • Test aberracji chromosomowych – oceniający strukturalne uszkodzenia chromosomów
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy u myszy – potwierdzający wyniki badań in vitro w organizmie żywym

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało działania mutagennego chlorowodorku ambroksolu, co pozwala wykluczyć ryzyko genotoksyczności związane ze stosowaniem tej substancji.¹²

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy chlorowodorku ambroksolu został oceniony w długoterminowych badaniach, w których substancję dodawano do diety zwierząt:¹³

• Myszy – ekspozycja przez 105 tygodni, dawki: 50, 200 i 800 mg/kg masy ciała/dobę
• Szczury – ekspozycja przez 116 tygodni, dawki: 65, 250 i 1000 mg/kg masy ciała/dobę

Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że chlorowodorek ambroksolu nie wykazuje działania rakotwórczego, co stanowi ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tego leku.¹⁴