Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Farmakokinetyka tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się specyficznymi parametrami dotyczącymi wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostały dokładnie zbadane w warunkach klinicznych.^{1}

Wchłanianie

Biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32%, co wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie leku w surowicy obserwuje się zazwyczaj między 3 a 6 godziną po przyjęciu tabletek o przedłużonym uwalnianiu.^{2}

W zakresie dawek terapeutycznych tapentadolu podawanych doustnie w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu zaobserwowano liniową farmakokinetykę – wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki.^{3}

Przy wielokrotnym podawaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę (dawki 86 mg i 172 mg tapentadolu) zaobserwowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Wynika to zarówno z przerw między dawkami, jak i z obserwowanego okresu półtrwania leku. Stężenie stacjonarne tapentadolu w surowicy osiągane jest już drugiego dnia terapii.^{4}

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu powoduje zwiększenie wartości AUC o 8% oraz Cmax (maksymalne stężenie) o 18%. Różnice te nie mają jednak znaczenia klinicznego, ponieważ mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu. Dlatego produkt może być przyjmowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.^{5}

Dystrybucja

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) wynosi 540 ± 98 l. Wiązanie z białkami surowicy jest stosunkowo niskie i wynosi około 20%.^{6}

Metabolizm

Tapentadol podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka – około 97% leku macierzystego ulega biotransformacji. Główną drogą metaboliczną jest sprzęganie z kwasem glukuronowym, w wyniku którego powstają glukuronidy.^{7}

Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci metabolitów sprzężonych:

• 55% w formie glukuronidu tapentadolu
• 15% w formie siarczanu tapentadolu

Jedynie 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.^{8}

Za reakcję glukuronidacji tapentadolu odpowiedzialne są głównie izoformy enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT): UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.^{9}

Poza głównym szlakiem metabolicznym, tapentadol ulega również przemianom przy udziale enzymów cytochromu P450:

• CYP2C9 i CYP2C19 – odpowiedzialne za N-demetylację tapentadolu (powstaje N-desmetylotapentadol, stanowiący 13% dawki)
• CYP2D6 – odpowiedzialny za hydroksylację tapentadolu (powstaje hydroksytapentadol, stanowiący 2% dawki)

Powstałe metabolity następnie również podlegają reakcjom sprzęgania. Metabolizm z udziałem układu cytochromu P450 ma jednak mniejsze znaczenie niż glukuronidacja.^{10}

Co istotne, żaden z metabolitów tapentadolu nie wykazuje działania przeciwbólowego.^{11}

Eliminacja

Tapentadol i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity leku po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania tapentadolu po zastosowaniu doustnym wynosi przeciętnie 5-6 godzin.^{12}

Farmakokinetyka w wybranych populacjach

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol u pacjentów w podeszłym wieku (65-78 lat) była porównywalna z ekspozycją u młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyną istotną różnicą było mniejsze o 16% maksymalne stężenie leku (Cmax) u osób starszych w porównaniu z grupą młodych dorosłych.^{13}

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne samego tapentadolu (AUC i Cmax) są podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia). Natomiast w przypadku O-glukuronidu tapentadolu obserwuje się istotny wzrost ekspozycji wraz z pogarszaniem się funkcji nerek:^{14}

Powyższe wartości odnoszą się do porównania z osobami z prawidłową czynnością nerek.^{15}

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększoną ekspozycję na tapentadol i wyższe stężenie leku w surowicy w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Zmiany parametrów farmakokinetycznych w zależności od stopnia niewydolności wątroby przedstawiają się następująco:^{16}

Zwiększona ekspozycja na tapentadol wynika między innymi z faktu, że udział powstającego O-glukuronidu tapentadolu jest mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby.^{17}

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol metabolizowany jest głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego część podlega przemianom na drodze utleniania. Ponieważ proces glukuronidacji stanowi układ enzymatyczny o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet podczas choroby, a stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie niższe niż stężenia potencjalnie hamujące ten proces, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji na tej drodze jest minimalne.^{18}

Przeprowadzono szereg badań farmakokinetycznych, aby ocenić potencjalne interakcje tapentadolu z innymi substancjami:

Interakcje na poziomie glukuronidacji

Badano wpływ paracetamolu, naproksenu, kwasu acetylosalicylowego i probenecydu na proces glukuronidacji tapentadolu. W wyniku tych badań zaobserwowano, że:

• naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) powodował wzrost stężenia tapentadolu o 17%
• probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) powodował wzrost AUC tapentadolu o 57%

Mimo tych zmian nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy.^{19}

Interakcje na poziomie wchłaniania

Przeprowadzono badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem i omeprazolem, aby ocenić możliwy wpływ tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Badania nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.^{20}

Interakcje na poziomie CYP450

W badaniach in vitro tapentadol nie wykazywał potencjału do hamowania ani indukcji enzymów cytochromu P450. Z tego względu wystąpienie klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem tego układu enzymatycznego jest mało prawdopodobne.^{21}

Interakcje związane z wiązaniem z białkami

Ze względu na niski stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza (około 20%), prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakokinetycznych lek-lek w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami jest niewielkie.^{22}