Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Adoben

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tapentadolu, substancji czynnej produktu leczniczego Adoben, obejmują wyniki badań genotoksyczności, potencjału rakotwórczego, wpływu na reprodukcję oraz wydzielania z mlekiem. Badania te dostarczają cennych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego tapentadolu została przeprowadzona przy użyciu standardowych testów in vitro oraz in vivo. W teście Amesa z wykorzystaniem bakterii nie wykazano działania genotoksycznego tapentadolu.² W przypadku testu aberracji chromosomowych in vitro początkowo uzyskano niejednoznaczne wyniki, jednak po powtórzeniu badania rezultaty były zdecydowanie negatywne, co świadczy o braku potencjału genotoksycznego w tym modelu badawczym.³

Badania przeprowadzone in vivo koncentrowały się na dwóch kluczowych punktach końcowych: aberracjach chromosomowych oraz nieplanowanej syntezie DNA. W obu przypadkach tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego, nawet przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki.⁴

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania na modelach zwierzęcych, oceniające potencjał rakotwórczy tapentadolu, nie wykazały zwiększonego ryzyka działania rakotwórczego dla ludzi.⁵ Stanowi to istotną informację w kontekście długotrwałego stosowania leku u pacjentów z przewlekłym bólem.

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu tapentadolu na płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁶ Jednakże przy zastosowaniu dużych dawek substancji czynnej obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy. Mechanizm tego zjawiska nie został jednoznacznie określony – nie ustalono, czy efekt ten mediowany był przez samce czy samice.⁷

W badaniach teratogenności prowadzonych na szczurach i królikach po podaniu dożylnym i podskórnym nie stwierdzono działania teratogennego tapentadolu.⁸ Jednak po zastosowaniu dawek wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne (dawki wyższe niż z zakresu terapeutycznego) zaobserwowano opóźnienie rozwoju oraz działanie embriotoksyczne. Efekty te przejawiały się głównie objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego i były związane z aktywnością tapentadolu wobec receptora opioidowego μ.⁹

W badaniach na szczurach po podaniu dożylnym tapentadolu odnotowano zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy.¹⁰ Ponadto zaobserwowano zwiększoną śmiertelność osesków szczurzych (pokolenie F1), które w pierwszych czterech dniach po urodzeniu były bezpośrednio narażone na działanie leku wydzielanego do mleka samic. Warto podkreślić, że efekt ten występował już przy dawkach, które nie wykazywały toksyczności dla samic.¹¹ Nie zaobserwowano jednak wpływu na parametry neurobehawioralne u badanych zwierząt.¹²

Przenikanie do mleka

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że tapentadol przenika do mleka samic szczurów. Analizowano ekspozycję na lek u noworodków szczurzych karmionych przez samice otrzymujące tapentadol. U tych noworodków stwierdzono zależną od dawki ekspozycję zarówno na tapentadol, jak i jego metabolit O-glukuronid tapentadolu.¹³ Na podstawie tych wyników wnioskuje się, że tapentadol przenika do mleka.¹⁴ Jest to istotna informacja kliniczna w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.