Właściwości farmakokinetyczne
Adoben 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Tapentadol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne i profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych leku Adoben, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Tapentadol charakteryzuje się średnią biodostępnością bezwzględną na poziomie około 32% po podaniu pojedynczej dawki na czczo. Ta stosunkowo niska biodostępność wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) osiągane jest zwykle po 3-6 godzinach od przyjęcia leku.²

W zakresie stosowanych dawek terapeutycznych tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się proporcjonalną zależność między dawką a polem pod krzywą stężenie-czas (AUC). Badania wykazały, że przy wielokrotnym podawaniu leku dwa razy na dobę w dawkach 86 mg i 172 mg, współczynnik akumulacji tapentadolu wynosi 1,5. Stały poziom stężenia leku w surowicy (stan stacjonarny) osiągany jest już drugiego dnia terapii.³

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Przyjmowanie leku po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku powoduje nieznaczne zwiększenie parametrów farmakokinetycznych – wartości AUC wzrastają o 8%, a Cmax o 18%. Różnice te mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu i nie mają znaczenia klinicznego. W związku z tym, produkt leczniczy Adoben w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu może być przyjmowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Tapentadol wykazuje znaczną dystrybucję w organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) wynosi 540 ± 98 l, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek. Charakterystyczną cechą tapentadolu jest niski stopień wiązania z białkami surowicy, wynoszący około 20%. Tak niski poziom wiązania z białkami minimalizuje ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem leku z miejsc wiązania z białkami przez inne substancje lecznicze.⁵

Metabolizm

Tapentadol podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka – około 97% leku macierzystego ulega biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym i powstawanie glukuronidów, za co odpowiadają głównie izoformy UDP-glukuronylotransferazy (UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej, z czego 55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu.⁶

Drugim, mniej istotnym szlakiem metabolicznym jest utlenianie przy udziale enzymów cytochromu P450. Tapentadol jest metabolizowany do N-desmetylotapentadolu (13%) przez CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6. Metabolity te następnie również podlegają reakcji sprzęgania. Co istotne, jedynie około 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem.⁷

Należy podkreślić, że żaden z metabolitów tapentadolu nie wykazuje aktywności przeciwbólowej, co oznacza, że działanie terapeutyczne leku zależy wyłącznie od substancji macierzystej.⁸

Eliminacja

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity leku po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania tapentadolu wynosi przeciętnie 5-6 godzin po zastosowaniu doustnym.⁹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w wieku podeszłym

Badania kliniczne wykazały, że średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol jest podobna u osób w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyną dostrzegalną różnicą jest niższe maksymalne stężenie leku w surowicy (Cmax) u osób starszych, które jest o około 16% mniejsze w porównaniu z grupą młodych dorosłych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania kliniczne wykazały, że parametry farmakokinetyczne samego tapentadolu (AUC i Cmax) są podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia czynności). Jednakże, w przypadku O-glukuronidu tapentadolu obserwuje się istotne zmiany – ekspozycja na ten metabolit zwiększa się proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek:¹¹

Zwiększone stężenie metabolitu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wymagać monitorowania, pomimo że sam metabolit nie wykazuje aktywności przeciwbólowej.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę tapentadolu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększoną ekspozycję na lek i wyższe stężenia tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby.¹³

Stosunek parametrów farmakokinetycznych w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby przedstawia się następująco:

Co istotne, u pacjentów z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby obserwuje się mniejszy udział O-glukuronidu tapentadolu, co wskazuje na zmniejszoną zdolność wątroby do prowadzenia reakcji glukuronidacji.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego ilość ulega metabolizmowi na drodze utleniania. Ponieważ proces glukuronidacji jest układem o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu, a stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie mniejsze niż stężenia potencjalnie hamujące glukuronidację, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji na drodze glukuronidacji jest minimalne.¹⁵

Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych z następującymi lekami, które mogą wpływać na proces glukuronidacji tapentadolu:

• Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – powodował wzrost stężenia tapentadolu o 17%
• Probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – powodował wzrost stężenia tapentadolu o 57%
• Paracetamol – nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu
• Kwas acetylosalicylowy – nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu

Mimo obserwowanych zmian, ogólnie nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wymienionych leków na stężenie tapentadolu w surowicy.¹⁶

Zbadano również potencjalny wpływ leków mogących wpływać na wchłanianie tapentadolu:

• Metoklopramid – nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy
• Omeprazol – nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy

Badania in vitro wykazały, że tapentadol nie ma potencjału do hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450, co dodatkowo zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem tego układu enzymatycznego.¹⁷