Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Tapentadol, substancja czynna leku Adoben, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa stosowania. Badania te obejmowały ocenę potencjalnego działania genotoksycznego, wpływu na rozrodczość, rozwój płodu oraz potencjału rakotwórczego.¹

Ocena potencjału genotoksycznego

W przeprowadzonych testach genotoksyczności tapentadol wykazał następujące właściwości:

• Brak działania genotoksycznego w teście Amesa przeprowadzonym na bakteriach²
• Początkowo niejednoznaczne wyniki w teście aberracji chromosomowych in vitro, jednak po powtórzeniu testu uzyskano wyniki zdecydowanie negatywne³
• Brak działania genotoksycznego w testach in vivo dotyczących dwóch punktów końcowych: aberracji chromosomowej i nieplanowanej syntezy DNA, przy dawkach sięgających maksymalnej dawki tolerowanej⁴

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu, które mogłoby mieć znaczenie dla ludzi.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających wpływ tapentadolu na rozrodczość zaobserwowano:

• Brak wpływu na płodność samców i samic szczurów⁶
• Po podaniu dużych dawek odnotowano zmniejszenie stopnia przeżywalności zarodków w macicy. Nie ustalono, czy efekt ten był związany z wpływem tapentadolu na samce czy samice⁷

Potencjał teratogenny

Badania teratogenności przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego tapentadolu po podaniu dożylnym i podskórnym.⁸ Jednakże po zastosowaniu dawek wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne (dawki większe niż z zakresu terapeutycznego) zaobserwowano:

• Opóźnienie rozwoju płodów⁹
• Działanie embriotoksyczne, w tym objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, związane z aktywnością receptora opioidowego μ¹⁰
• Po podaniu dożylnym u szczurów obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy¹¹

Wpływ na rozwój potomstwa

Badania na modelach zwierzęcych wykazały:

• Zwiększoną śmiertelność osesków szczurzych F1, które w okresie od 1 do 4 dnia po urodzeniu były bezpośrednio narażone na działanie tapentadolu wydzielanego do mleka samic. Efekt ten występował nawet przy dawkach nietoksycznych dla samic¹²
• Brak wpływu na parametry neurobehawioralne¹³

Przenikanie do mleka

W badaniach przeprowadzonych na szczurach oceniono wydzielanie tapentadolu z mlekiem samic. U noworodków szczurzych karmionych przez samice, którym podawano tapentadol, stwierdzono zależną od stosowanej dawki ekspozycję zarówno na tapentadol, jak i O-glukuronid tapentadolu.¹⁴ Na podstawie tych wyników wnioskuje się, że tapentadol przenika do mleka.¹⁵