Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku. Szczegółowo opisz dostępne dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.

Wpływ na rozrodczość i rozwój embrionalny

Badania przedkliniczne wykazały, że oksykodon nie wpływa negatywnie na płodność oraz wczesny rozwój zarodka u szczurów obu płci przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała. W tej samej dawce nie obserwowano również wywoływania wad rozwojowych u szczurów. Podobnie, u królików nie stwierdzono wad rozwojowych przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała. Jednakże szczegółowa analiza pojedynczych płodów królików wykazała statystycznie istotne, zależne od dawki zwiększenie częstości wad rozwojowych, takich jak zwiększona częstość występowania 27 kręgów przedkrzyżowych oraz dodatkowych par żeber.¹

W ocenie całych miotów zarodków króliczych zwiększenie liczby kręgów przedkrzyżowych do 27 zaobserwowano wyłącznie w grupie otrzymującej najwyższą dawkę 125 mg/kg. Warto podkreślić, że była to dawka wywołująca ciężką farmakotoksyczność u ciężarnych samic, co mogło mieć wpływ na uzyskane wyniki.²

Rozwój przed- i poporodowy

W badaniach dotyczących przed- i poporodowego rozwoju szczurów zaobserwowano istotne zmiany w pokoleniu F1 przy dawkach 6 mg/kg/dobę, skutkujące zmniejszeniem masy ciała w porównaniu do grupy kontrolnej. Działanie to wystąpiło przy dawkach powodujących również zmniejszenie masy ciała matek oraz ilości spożywanej przez nie żywności. Wartość NOAEL (poziom niestwierdzania działań niepożądanych) dla tych efektów została ustalona na poziomie 2 mg/kg masy ciała.³

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, badania nie wykazały wpływu na parametry rozwoju fizycznego, odruchowego oraz rozwoju zmysłów, a także na wskaźniki behawioralne i reprodukcyjne potomstwa. W badaniach nad około- i poporodowym rozwojem szczurów odnotowano u matek spadek masy ciała oraz ilości spożywanej żywności już przy dawce ≥ 2 mg/kg/dobę. U potomstwa (pokolenie F1) zaobserwowano niższą masę ciała przy dawce 6 mg/kg/dobę. Inne parametry, takie jak właściwości fizyczne, odruchy, rozwój zmysłów oraz wskaźniki behawioralne i reprodukcyjne potomstwa F1 pozostały bez zmian. Ustalono wartość NOAEL dla potomstwa F1 na poziomie 2 mg/kg/dobę, bazując na obserwowanej masie ciała. Efekty niepożądane były widoczne przy dawce 6 mg/kg/dobę.⁴

Znaczące jest również to, że w żadnym z przeprowadzonych badań nie wykazano wpływu na pokolenie F2, niezależnie od stosowanej dawki.⁵

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących potencjału rakotwórczego oksykodonu. Decyzja o niewykonywaniu takich badań została podjęta ze względu na bogate doświadczenie kliniczne ze stosowaniem tej substancji, co stanowi istotną bazę danych na temat jej bezpieczeństwa u ludzi.⁶

Potencjał mutagenny

Wyniki badań genotoksyczności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu na organizm ludzki jest minimalne lub nie występuje wcale. Wniosek ten odnosi się do ogólnoustrojowych stężeń oksykodonu osiąganych po zastosowaniu dawek terapeutycznych.⁷

W szczegółowych badaniach mutagenności oksykodon nie wykazywał potencjału genotoksycznego w bakteryjnym teście mutagenności oraz w badaniu mikrojądrowym in-vivo przeprowadzonym na myszach. Jednakże oksykodon dał pozytywny wynik w teście mysiego chłoniaka in vitro, gdy stosowano go w obecności aktywatora metabolicznego (frakcja S9 wątroby szczura) i w dawce przekraczającej 25 mg/ml.⁸

Przeprowadzono także dwie próby aberracji chromosomalnych in vitro wykorzystujące ludzkie limfocyty. W pierwszej próbie bez aktywacji metabolicznej oksykodon dał wynik negatywny. Natomiast w obecności aktywatora S9, po 24 godzinach ekspozycji, uzyskano wynik pozytywny. Warto zaznaczyć, że w pozostałych punktach czasowych oraz po 48 godzinach ekspozycji wyniki były negatywne, co może sugerować, że potencjalne efekty genotoksyczne są ograniczone i zależne od czasu ekspozycji.⁹

W drugiej próbie aberracji chromosomalnych oksykodon nie wykazał potencjału klastogennego zarówno z zastosowaniem, jak i bez użycia aktywacji metabolicznej, niezależnie od punktu czasowego pomiaru. Te wyniki dodatkowo potwierdzają ograniczony potencjał genotoksyczny tej substancji.¹⁰

Wnioski z badań przedklinicznych

Całościowa ocena wyników badań przedklinicznych oksykodonu wskazuje na stosunkowo korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie potencjału genotoksycznego i rakotwórczego. Wpływ na rozrodczość i rozwój embrionalny obserwowany był głównie przy wysokich dawkach, które jednocześnie powodowały toksyczność matczyną. Poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) w badaniach rozwojowych, został określony na 2 mg/kg masy ciała, co stanowi istotną informację przy szacowaniu marginesu bezpieczeństwa dla dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.