Właściwości farmakokinetyczne leku Accordeon

Oksykodon, substancja czynna preparatu Accordeon, charakteryzuje się wysoką bezwzględną biodostępnością sięgającą 87% po podaniu doustnym, co stanowi znaczącą przewagę nad morfiną, której biodostępność wynosi około 30%. Okres półtrwania oksykodonu w organizmie wynosi około 3 godziny. Substancja ta podlega metabolizmowi głównie do noroksykodonu i oksymorfonu. Warto zaznaczyć, że oksymorfon wykazuje pewne działanie przeciwbólowe, jednak ze względu na jego niewielkie stężenie w osoczu, nie ma istotnego wpływu na farmakologiczne działanie oksykodonu.¹

Wchłanianie

Biodostępność względna tabletek Accordeon o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do biodostępności oksykodonu w formie o szybkim uwalnianiu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 3 godzinach w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu, natomiast dla form o szybkim uwalnianiu czas ten wynosi od 1 do 1,5 godziny. Należy podkreślić, że wartości maksymalnego stężenia w osoczu oraz wahania stężeń oksykodonu z formy o przedłużonym uwalnianiu i szybkim uwalnianiu są porównywalne, gdy lek podawany jest w tych samych dawkach dobowych w odpowiednich odstępach czasu (co 12 godzin dla formy o przedłużonym uwalnianiu i co 6 godzin dla formy o szybkim uwalnianiu).²

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że przyjmowanie tabletek Accordeon po posiłku bogatym w tłuszcze nie wpływa na maksymalne stężenie oksykodonu ani na stopień jego wchłaniania. Kluczowe jest, aby tabletek nie kruszyć ani nie rozgryzać, ponieważ prowadzi to do szybkiego uwalniania oksykodonu w wyniku zniszczenia właściwości przedłużonego uwalniania.³

Dystrybucja

Całkowita biodostępność oksykodonu stanowi około dwie trzecie wartości uzyskiwanej przy podaniu pozajelitowym. W stanie równowagi dynamicznej objętość dystrybucji oksykodonu wynosi 2,6 l/kg. Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane i wynosi 38%–45%. Okres półtrwania oksykodonu mieści się w zakresie od 4 do 6 godzin, a klirens osoczowy wynosi 0,8 l/min. W przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu okres półtrwania oksykodonu wynosi 4–5 godzin, przy czym stan równowagi dynamicznej osiągany jest średnio po 1 dobie.⁴

Metabolizm

Oksykodon podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia przebiegającemu wieloma szlakami metabolicznymi. Główne szlaki metaboliczne oksykodonu obejmują:

• N-demetylację (przy udziale CYP3A4) do nieaktywnego noroksykodonu – jest to główny szlak metaboliczny
• O-demetylację (przy udziale CYP2D6) do aktywnego oksymorfonu – szlak o mniejszym znaczeniu

Powstałe metabolity ulegają następnie glukuronidacji. Głównymi metabolitami w krążeniu są noroksykodon i noroksymorfon. Ze względu na udział izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6 w metabolizmie oksykodonu, stosowanie innych produktów leczniczych może teoretycznie wpływać na powstawanie tych metabolitów.⁵

Noroksykodon charakteryzuje się bardzo słabym działaniem antynocyceptywnym w porównaniu z oksykodonem, jednak ulega dalszemu utlenianiu do noroksymorfonu, który oddziałuje na receptory opioidowe. Mimo że noroksymorfon jest aktywnym metabolitem i jego stężenie w krwioobiegu jest stosunkowo duże, jego zdolność przenikania przez barierę krew-mózg jest ograniczona. Oksymorfon występuje w osoczu tylko w niewielkich stężeniach i ulega dalszemu metabolizmowi do pochodnych glukuronidu i noroksymorfonu. Wykazano, że oksymorfon posiada właściwości przeciwbólowe, jednak jego udział w zniesieniu bólu po podaniu oksykodonu uznaje się za klinicznie nieistotny.⁶

Pozostałe metabolity (α- i β-oksykodol, noroksykodol i oksymorfol) mogą być obecne w bardzo małych stężeniach i wykazują ograniczone przenikanie do mózgu w porównaniu z oksykodonem. Enzymy odpowiedzialne za redukcję ketonu i metaboliczny szlak glukuronidacji oksykodonu nie zostały do tej pory w pełni poznane.⁷

Warto zwrócić uwagę na istotny aspekt farmakogenetyczny: polimorfizm genetyczny CYP2D6 może wpływać na farmakodynamikę oksykodonu. Opisano przypadki osłabionego działania przeciwbólowego oksykodonu u osób ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6. Zarówno polimorfizm genetyczny, jak i interakcje leków modulujących aktywność CYP2D6 oraz CYP3A mają znaczący wpływ na przeciwbólową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oksykodonu.⁸

Eliminacja

Oksykodon i jego metabolity wydalane są z organizmu zarówno z moczem, jak i z kałem. Należy pamiętać, że oksykodon przekracza barierę łożyskową i przenika do mleka ludzkiego, co ma istotne znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Wszystkie dostępne dawki tabletek Accordeon o przedłużonym uwalnianiu (5, 10, 20, 40 i 80 mg) są równoważne biologicznie w sposób proporcjonalny do dawki. Oznacza to, że zarówno ilość wchłanianej substancji czynnej, jak i szybkość jej wchłaniania są porównywalne pomiędzy różnymi dawkami, z zachowaniem proporcji.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększoną ekspozycję na oksykodon. Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) jest o 15% większe niż u młodych pacjentów. Ta różnica może mieć potencjalne znaczenie kliniczne i wskazywać na potrzebę dostosowania dawki u osób starszych.¹¹

Różnice związane z płcią

Zauważono istotne różnice w farmakokinetyce oksykodonu związane z płcią. Średnie stężenie oksykodonu w osoczu jest o około 25% większe u kobiet niż u mężczyzn, nawet po uwzględnieniu skorygowanego wskaźnika masy ciała. Przyczyna tej różnicy nie została do tej pory w pełni wyjaśniona, jednak może mieć ona znaczenie przy indywidualizacji dawkowania w praktyce klinicznej.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek wykazały istotne zmiany w farmakokinetyce oksykodonu i jego metabolitów:

• Maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) większe o około 50%
• Maksymalne stężenie noroksykodonu w osoczu większe o około 20%
• Wartość AUC dla oksykodonu większa o około 60%
• Wartość AUC dla noroksykodonu większa o około 60%
• Wartość AUC dla oksymorfonu większa o około 40%

U tych pacjentów nastąpiło również wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji oksykodonu, ale tylko o 1 godzinę. Te zmiany farmakokinetyczne mogą wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce oksykodonu i jego metabolitów:

Te istotne zmiany w farmakokinetyce oksykodonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wskazują na konieczność uważnego monitorowania i odpowiedniego dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁴