Zaburzenie zachowania we śnie rem
Patofizjologia i mechanizm
Zaburzenie zachowania we śnie REM (RBD) charakteryzuje się utratą atonii mięśniowej podczas fazy REM, co prowadzi do odgrywania treści snów poprzez złożone i często gwałtowne ruchy. Patofizjologia RBD wiąże się z dysfunkcją jąder pnia mózgu, zwłaszcza regionu okołokoerularnego, jądra konarowo-mostowego (PPN) oraz jądra boczno-grzbietowego nakrywki (LDTN), które odpowiadają za hamowanie aktywności ruchowej w fazie REM. Kluczową rolę odgrywa degeneracja jądra sublaterodorsalnego (SLD) i brzusznej części rdzenia przedłużonego, prowadząca do odhamowania rdzeniowych alfa-motoneuronów i utraty atonii mięśniowej. RBD jest silnie powiązane z alfasynukleinopatiami, takimi jak choroba Parkinsona (PD), otępienie z ciałami Lewy’ego (DLB) oraz zanik wieloukładowy (MSA), gdzie RBD może poprzedzać objawy neurodegeneracyjne nawet o 5-15 lat, a ryzyko konwersji do jawnej choroby wynosi 40-92% w tym okresie. Patologia α-synukleiny rozpoczyna się w dolnym pniu mózgu, obejmując obwody kontrolujące atonię REM, co potwierdzają badania neuropatologiczne i neuroobrazowe wykazujące deficyt dopaminergiczny u pacjentów z RBD.
- Patofizjologia zaburzenia zachowania we śnie REM
- Związek RBD z alfasynukleinopatią
- Zaawansowane modele patofizjologiczne RBD
- Teoria przerwania przełącznika typu „flip-flop”
- Modele zwierzęce RBD
- RBD w stadiach Braaka
- Zmiany strukturalne i funkcjonalne w mózgu
- Inne czynniki wpływające na rozwój RBD
- Czynniki farmakologiczne i toksyczne
- RBD w innych schorzeniach neurologicznych
- Czynniki genetyczne w RBD
- Znaczenie kliniczne patogenezy RBD
Patofizjologia zaburzenia zachowania we śnie REM
Zaburzenie zachowania we śnie REM (ang. REM sleep behavior disorder, RBD) to parasomnia charakteryzująca się utratą prawidłowej atonii mięśniowej podczas fazy snu REM, co pozwala pacjentom na odgrywanie treści snów. Klinicznie manifestuje się nietypowymi wokalizacjami, zachowaniami ruchowymi oraz zmienioną treścią snów. Pacjenci mogą wykonywać złożone ruchy, które czasem przyjmują formę gwałtownych zachowań prowadzących do urazów, jednocześnie będąc nieświadomymi swojego zachowania12. To zaburzenie wiąże się z nieprawidłowym funkcjonowaniem struktur mózgowych odpowiedzialnych za kontrolę snu REM, szczególnie w obszarze pnia mózgu3.
Mechanizm prawidłowego snu REM
W prawidłowym przebiegu snu REM występują dwa kluczowe systemy: jeden odpowiada za wytworzenie atonii mięśniowej, a drugi za tłumienie aktywności ruchowej. Atonia mięśniowa w czasie snu REM jest wynikiem aktywnego hamowania przez neurony rdzenia przedłużonego. Lokomocja natomiast obejmuje wpływy z przodomózgowia, a wzgórze moduluje neurony ruchowe rdzenia4.
Podczas prawidłowego snu REM drogi nerwowe w mózgu, które zapobiegają ruchom mięśni, są aktywne, co skutkuje tymczasowym paraliżem ciała. To zjawisko jest nie tylko normalne, ale i konieczne podczas marzenia sennego5. Mechanizm nadrdzeninowy odpowiada za atonię w fazie REM. Jądra mostu pobudzają neurony w rdzeniu przedłużonym, które następnie przekazują zstępujące projekcje hamujące do rdzeniowych alfa-motoneuronów, co prowadzi do hiperpolaryzacji i atonii mięśniowej46.
Zaburzenia w patofizjologii RBD
W patofizjologii RBD szczególną rolę przypisuje się kilku regionom pnia mózgu w obszarze mostu, w tym regionowi okołokoerularnemu, jądru konarowo-mostowemu (pedunculo-pontine nucleus, PPN) oraz jądru boczno-grzbietowemu nakrywki (laterodorsal tegmental nucleus, LDTN)46. Dysregulacja tych struktur prowadzi do odhamowania neuronów ruchowych, co skutkuje aktywnością mięśni podczas fazy REM6.
Badacze wskazują, że główną przyczyną RBD jest degeneracja w obszarze przedkoerularnym (pre-locus coeruleus), co powoduje odhamowanie rdzeniowych neuronów ruchowych podczas snu REM, prowadząc do zachowań związanych z odgrywaniem snów3. Szczególna rola przypisywana jest jądru sublaterodorsalnemu nakrywki (SLD, nazywanemu u ludzi jądrem podkoerularnym) oraz jądrom olbrzymiokomórkowym i wielkokomórkowym w brzusznej części rdzenia przedłużonego7.
Na podstawie badań na zwierzętach (koty, szczury), badań zmian strukturalnych i neuropatologicznych, uważa się, że jądra regulujące sen, szczególnie w nakrywce mostu, są zaangażowane w patogenezę RBD8. W złożonej patofizjologii RBD uczestniczą także różne układy neurochemiczne, w tym noradrenergiczny, cholinergiczny i serotoninergiczny8.
Związek RBD z alfasynukleinopatią
Znacząca liczba badań wskazuje, że RBD jest silnie powiązane z alfasynukleinopatiami – grupą chorób neurodegeneracyjnych charakteryzujących się nieprawidłowym gromadzeniem się białka α-synukleiny w układzie nerwowym9. Główne jednostki chorobowe zaliczane do alfasynukleinopatii to choroba Parkinsona (PD), otępienie z ciałami Lewy’ego (DLB) oraz zanik wieloukładowy (MSA)110.
RBD jako marker prodromalny chorób neurodegeneracyjnych
Badania potwierdzają, że RBD może poprzedzać rozwój objawów typowych dla alfasynukleinopatii o wiele lat, a nawet dekad. Idiopatyczna postać RBD (iRBD) stanowi wczesne stadium alfasynukleinopatii11. Badania longitudinalne wykazały, że ryzyko konwersji idiopatycznej postaci RBD do jawnej choroby neurodegeneracyjnej wynosi od 40-80% w okresie 5-15 lat12, a zgodnie z innymi badaniami nawet 92% pacjentów rozwinie chorobę neurodegeneracyjną w ciągu 14 lat13.
Częstość występowania RBD w poszczególnych alfasynukleinopatiach różni się: jest obecne u około 50% pacjentów z chorobą Parkinsona, 80% pacjentów z otępieniem z ciałami Lewy’ego oraz 80-90% pacjentów z zanikiem wieloukładowym10. Badania pośmiertne pacjentów z RBD potwierdzają silny związek tej parasomnii z alfasynukleinopatiami9.
Mechanizmy molekularne w RBD
Patologia α-synukleiny prawdopodobnie rozpoczyna się w dolnej części pnia mózgu, gdzie zlokalizowane są obwody odpowiedzialne za atonię w fazie REM, a następnie rozprzestrzenia się w kierunku dogłowowym do regionów mózgu takich jak istota czarna, układ limbiczny i kora mózgowa14. Badania pośmiertne mózgów pacjentów z iRBD ujawniły inkluzje α-synukleiny oraz utratę neuronów w obszarach odpowiadających jądru sublaterodorsalnemu (SLD) i brzusznej części rdzenia przedłużonego7.
Nieprawidłowe odkładanie się tego białka w strukturach pnia mózgu, szczególnie w rdzeniu przedłużonym i przejściu mostowym, prowadzi do tworzenia się wewnątrzneuronalnych ciał inkluzyjnych zwanych ciałami Lewy’ego i manifestacji klinicznych RBD15. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że większość przypadków izolowanego RBD jest związana z bezobjawowymi alfasynukleinopatiami15.
Badania neuroobrazowe wykazały postępujące zaburzenia dopaminergiczne u pacjentów z RBD116. Deficyt dopaminergiczny, wykazany w wielu badaniach wykorzystujących funkcjonalne obrazowanie neurochemiczne za pomocą SPECT i PET, jest najbardziej spójną cechą neurochemiczną RBD17.
Zaawansowane modele patofizjologiczne RBD
Teoria przerwania przełącznika typu „flip-flop”
Na podstawie najnowszych badań na szczurach zaproponowano anatomiczne ramy i nowy schemat patofizjologii RBD, bazujący na koncepcji przełącznika typu „flip-flop” dla kontroli snu REM. Struktura u człowieka analogiczna do regionu podkoerularnego u kota i jądra sublaterodorsalnego u szczura jest proponowana jako kluczowe jądro (wraz z powiązanymi drogami eferentnymi i aferentnymi) w patofizjologii RBD2.
Modele zwierzęce RBD
Pierwszy model zwierzęcy RBD został opisany przez Michaela Jouveta, który odkrył, że fizyczne uszkodzenia interneuronów grzbietowej nakrywki mostu powodowały nieprawidłowe zachowania ruchowe podczas snu REM u kotów, naśladujące te obserwowane w ludzkim RBD18. Analiza pośmiertna mózgów pacjentów z iRBD wykazała utratę neuronów, gliozę, ciała Lewy’ego i odkładanie się neurytów w obszarach mózgu zaangażowanych w kontrolę snu REM, takich jak SLD i VMM (brzuszna część rdzenia przedłużonego)18.
Badania sugerują, że jądro SLD, a w szczególności jego glutaminergiczne neurony REM-on, jest regionem mózgu, który wyzwala atonię snu REM poprzez stymulację VMM i interneuronów rdzeniowych, które bezpośrednio hamują neurony ruchowe za pomocą projekcji GABA-ergicznych i glicynergicznych. SLD i VMM tworzą tzw. „obwód atonii snu REM”, a uszkodzenia w tym obszarze zapobiegają paraliżowi podczas snu REM19.
RBD w stadiach Braaka
Występowanie RBD we wczesnym stadium chorób neurodegeneracyjnych odpowiada koncepcji neurodegeneracji zaproponowanej przez H. Braaka i wsp. Pojawienie się RBD jako objawu prodromalnego u 30-50% pacjentów z PD, 50% pacjentów z DLB i 50% pacjentów z MSA może wynikać z wczesnego zajęcia struktur pnia mózgu w przebiegu alfasynukleinopatii720.
Zaproponowano, że zwiększony zanik cholinergiczny w mózgu pacjentów z PD i towarzyszącym RBD, w porównaniu do pacjentów bez RBD, może mieć istotne znaczenie patogenetyczne. Różnica ta jest widoczna szczególnie w strukturach mózgu takich jak podstawa kresomózgowia, obszar zaangażowany zarówno w procesy poznawcze, jak i regulację snu REM oraz napięcia mięśniowego poprzez interakcje z jądrami pnia mózgu. Zwiększony zanik cholinergiczny ma występować w trzeciej fazie stadiów Braaka, w której patologia ciał Lewy’ego w mózgu pacjenta z PD pojawia się w podstawie kresomózgowia i jest uznawana za przyczynę redukcji neuroprzekaźników cholinergicznych21.
Zmiany strukturalne i funkcjonalne w mózgu
Zmniejszenie objętości istoty szarej i ścieńczenie kory mózgowej, szczególnie w korze czołowej i dolnym płacie ciemieniowym, zostały zaproponowane jako potencjalna przyczyna RBD w chorobie Parkinsona. Wynika to z powiązania regionów korowych i podkorowych mózgu w tych obszarach z funkcjami poznawczymi i snem REM. Lewa kora wyspy w szczególności wykazuje znacznie większy stopień ścieńczenia korowego u pacjentów z PD-RBD w porównaniu do PD bez RBD22.
Wyniki badań strukturalnego i funkcjonalnego MRI sugerują obecność zmian strukturalnych w głębokich jądrach istoty szarej, zanik istoty szarej kory oraz zmiany w funkcjonalnej łączności w obrębie jąder podstawy, sieci korowo-prążkowiowej i korowo-korowej17. U pacjentów z wczesnym PD, obecność RBD była związana ze znacznie zmniejszoną globalną efektywnością sieci neuronalnych23.
Inne czynniki wpływające na rozwój RBD
Czynniki farmakologiczne i toksyczne
RBD może być wywołane przez leki, szczególnie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny2412. Zaburzenie to może również wystąpić podczas odstawienia leków oraz alkoholu25.
Badania sugerują możliwy synergistyczny mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych serotoninergicznych w wywoływaniu objawów RBD poprzez modulację mechanizmu marzeń sennych i atonii mięśniowej związanej ze snem REM. Wcześniejsze hipotezy koncentrowały się na wpływie leków przeciwdepresyjnych na atonię mięśniową podczas fazy REM, w tym na zwiększeniu aktywności EMG przez SSRI w trakcie snu REM26.
RBD w innych schorzeniach neurologicznych
Oprócz związku z alfasynukleinopatiami, RBD obserwuje się również u pacjentów z ciężkim bezdechem sennym lub narkolepsją27. Wtórne RBD zostało powiązane z narkolepsją, podczas gdy przejściowe RBD zgłaszano w kilku schorzeniach neurologicznych i stanach toksycznych, takich jak uszkodzenia dolnej części pnia mózgu lub zespół Guillaina-Barrégo, odstawienie alkoholu i stosowanie leków przeciwdepresyjnych12.
RBD powiązano również z postępującym i zwykle śmiertelnym schorzeniem neurologicznym – chorobą Creutzfeldta-Jakoba (CJD), powszechnie znaną jako „choroba szalonych krów”, której patogeneza jest związana z gromadzeniem się nieprawidłowo sfałdowanych białek prionowych28.
Czynniki genetyczne w RBD
RBD jest związane z mutacjami w genie kodującym lizosomalny enzym glukocerebrozydazę (gen GBA). Istnieje również związek między mutacjami genu GBA a chorobą Parkinsona. To wspólne powiązanie sugeruje, że pacjent, który ma zarówno RBD, jak i mutację genu GBA, ma znacznie większe ryzyko rozwoju PD, a kombinacja zarówno RBD, jak i mutacji genu GBA może oferować znaczącą wartość predykcyjną dla przewidywania rozwoju PD29.
Badania genetyczne dotyczące RBD są jak dotąd ograniczone, ale w niektórych przypadkach uważa się, że istnieje związek między RBD a mutacją glukozowo-encefaloglukozydazy (GBA)28.
Znaczenie kliniczne patogenezy RBD
RBD jako okno terapeutyczne
Populacja pacjentów z RBD jest idealną grupą do testowania leczenia modyfikującego przebieg chorób dla synukleinopatii, ponieważ RBD reprezentuje wczesne stadium prodromalne synukleinopatii, gdy neuropatologia może być bardziej podatna na leczenie30. Dla badań klinicznych nad leczeniem modyfikującym przebieg choroby, zaleca się, aby pierwszorzędowym punktem końcowym była konwersja fenotypowa do jawnej synukleinopatii30.
Wczesne rozpoznanie markerów predykcyjnych neurodegeneracji w idiopatycznym RBD jest niezbędne do opracowania strategii interwencji lub zapobiegania na etapie przedobjawowym31. Badanie pacjentów z iRBD oferuje unikalną możliwość uzyskania informacji o etiologii, patogenezie i progresji prodromalnego stadium synukleinopatii32.
Biomarkery konwersji do chorób neurodegeneracyjnych
U pacjentów z idiopatycznym RBD zidentyfikowano szereg potencjalnych biomarkerów do przewidywania rozwoju neurodegeneracji, w tym utratę węchu, deficyt widzenia barwnego, depresję, łagodne zaburzenia poznawcze, nadmierną senność w ciągu dnia, dysfunkcję dopaminergiczną i toniczną aktywność elektromiograficzną31.
Pacjenci z idiopatycznym RBD mają wyższe i szybsze ryzyko konwersji do choroby Parkinsona i otępienia z ciałami Lewy’ego, jeśli na początku stwierdzono nieprawidłowości w obrazowaniu transportera dopaminy, ultrasonografii przezczaszkowej, węchu i widzenia barwnego33.
Implikacje dla praktyki klinicznej
RBD może powodować poważne urazy zarówno u pacjenta, jak i u partnera łóżkowego, dlatego ważne jest poszukiwanie leczenia34. Obecnie stosowane leki, takie jak klonazepam i melatonina, łagodzą objawy RBD, jednak nie ma dowodów, że leczenie objawowe RBD wpływa na neurodegeneracyjny wynik i tym samym zapobiega rozwojowi PD35.
Najważniejszą implikacją RBD jest jego związek ze schorzeniami neurologicznymi, szczególnie chorobą Parkinsona, zanikiem wieloukładowym i otępieniem z ciałami Lewy’ego. Coraz więcej badań sugeruje, że RBD może być jednym z najwcześniejszych sygnałów ostrzegawczych tych chorób34.
Dla lekarzy pierwszego kontaktu istotną rolę odgrywa rozpoznawanie potencjalnego iRBD i stosowanie podejścia medycyny prewencyjnej w celu próby modyfikacji trajektorii iRBD36. Ze względu na silny związek RBD z ryzykiem rozwoju chorób neurodegeneracyjnych, po rozpoznaniu tego zaburzenia ważne jest, aby pacjent pozostawał pod kontrolą lekarza37.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.