Włóknienie płuc idiopatyczne – Patofizjologia i mechanizm

Włóknienie płuc idiopatyczne
Patofizjologia i mechanizm

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) to przewlekła, postępująca choroba śródmiąższowa płuc, charakteryzująca się obrazem histopatologicznym zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP). Patogeneza IPF opiera się na modelu trzech faz gojenia ran: uraz, zapalenie i naprawa, z kluczową rolą powtarzającego się uszkodzenia komórek nabłonka pęcherzykowego typu I (AEC1) oraz dysfunkcji komórek nabłonka typu II (AEC2), które nieprawidłowo regenerują nabłonek. Aktywacja cytokin fibrogenicznych, takich jak TGF-β, TNF-α, PDGF, oraz proces przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) indukowanego przez UPR i TGF-β, prowadzi do proliferacji fibroblastów i miofibroblastów oraz nadmiernego odkładania kolagenu i macierzy pozakomórkowej (ECM). W patogenezie IPF istotne są także zmiany genetyczne, w tym mutacje w genach telomerazy (TERT, TERC) oraz polimorfizm rs35705950 w genie MUC5B, a także epigenetyczne modyfikacje wpływające na ekspresję genów. Dysfunkcja mitochondriów, stres retikulum endoplazmatycznego i zaburzenia homeostazy białkowej w komórkach nabłonka pęcherzykowego przyczyniają się do progresji choroby.

Patogeneza idiopatycznego włóknienia płuc

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) jest przewlekłą, postępującą chorobą śródmiąższową płuc charakteryzującą się histopatologicznym obrazem zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP). Mimo że pełne zrozumienie patogenezy IPF jest wciąż niekompletne, najnowsze odkrycia określające specyficzne cechy kliniczne i patologiczne IPF doprowadziły do lepszego zdefiniowania szlaków molekularnych, które są patologicznie aktywowane w tej chorobie.¹ Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc w przebiegu idiopatycznego włóknienia płuc często charakteryzuje niewielki stan zapalny i brak jednolitego zajęcia tkanki płucnej.¹ Obecnie uważa się, że IPF to choroba nabłonkowo-fibroblastyczna, w której nieznane endogenne lub środowiskowe bodźce zaburzają homeostazę komórek nabłonka pęcherzyków płucnych, prowadząc do rozlanej aktywacji komórek nabłonkowych i nieprawidłowej naprawy nabłonka.¹

Teoria patogenezy – od urazu do zwłóknienia

Patogeneza IPF była przedmiotem debaty przez wiele lat, z dwiema różnymi szkołami myślenia. Jedna grupa sugeruje udział bodźca zapalnego, przy czym nawracające zapalenie prowadzi do immunopatologii, zniszczenia tkanki i propagacji odpowiedzi gojenia ran. Inni sugerują nieco inny mechanizm patogenetyczny, w którym początkowy lub nieobecny etap zapalny jest szybko zastępowany przez niekontrolowaną odpowiedź gojenia ran.¹ Obecnie w patogenezie IPF podkreśla się model trzech faz gojenia ran, który obejmuje: (1) uraz; (2) zapalenie; i (3) naprawę. W większości stanów włóknienia płuc zgłaszano dysregulację w jednej lub więcej z tych faz.¹

Obecne hipotezy uznają, że powtarzający się uraz komórek nabłonka pęcherzykowego jest prawdopodobnie kluczowym wydarzeniem w patogenezie IPF, ale kardynalnym zdarzeniem jest nieprawidłowa odpowiedź gospodarza na gojenie ran.¹ W tym kontekście, nieprawidłowe interakcje nabłonkowo-mezenchymalne, zmienione fenotypy fibroblastów, nadmierna proliferacja fibroblastów i nadmierne odkładanie kolagenu i macierzy pozakomórkowej są kluczowe dla procesu włóknienia.¹

Mikrourazy nabłonka pęcherzykowego jako czynnik inicjujący

Kontakt nabłonka pęcherzykowego z powtarzającymi się mikrourazami, takimi jak infekcje, dym papierosowy, wdychane toksyny środowiskowe, refluks żołądkowo-przełykowy, prowadzi do uszkodzenia komórek nabłonka pęcherzykowego typu I (AEC1). Dysfunkcyjne komórki nabłonka pęcherzykowego typu II (AEC2) powinny regenerować uszkodzone komórki, ale ich zdolność do przywrócenia normalności jest poważnie upośledzona; jest to kluczowy moment patogenezy IPF.¹

Po uszkodzeniu komórek nabłonka pęcherzykowego, aktywowane komórki nabłonka pęcherzykowego uwalniają potężne cytokiny fibrogeniczne i czynniki wzrostu. Należą do nich czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), transformujący czynnik wzrostu-β (TGF-β), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), insulinopodobny czynnik wzrostu-1 i endotelina-1 (ET-1).¹ W początkowej fazie urazu, aktywowane komórki nabłonka pęcherzykowego i zrekrutowane komórki zapalne uwalniają silne pro-fibrotyczne czynniki wzrostu (np. TGF-β, TNF-α, PDGF), które wywołują uszkodzenie i fibrogenezę.¹

Rola stresu retikulum endoplazmatycznego

Retikulum endoplazmatyczne (ER) jest kompartmentem komórkowym, w którym wydzielane i błonowe białka są wytwarzane, zwijane i dojrzewają do pakowania i transportu przez kompleks Golgiego. Stres ER występuje, gdy istnieje brak równowagi między zapotrzebowaniem komórkowym na syntezę białka a zdolnością ER do syntezy, przetwarzania i pakowania wymaganych białek. W odpowiedzi na ten stres komórka aktywuje odpowiedź komórkową zwaną odpowiedzią na nieprawidłowo zwinięte białka (UPR), która prowadzi do aktywacji szlaków biochemicznych zaprojektowanych w celu dopasowania zdolności produkcji białka ER.¹

Badania wykazały, że markery aktywacji UPR są podwyższone w komórkach typu II pęcherzyków płucnych u pacjentów z IPF.¹ UPR i TGF-β są aktywowane u pacjentów z IPF, ale sposób, w jaki dochodzi do tej aktywacji, pozostaje w dużej mierze niezdefiniowany.¹ AEC2 mogą produkować TGF-β1 jako konsekwencję aktynowo/miozynowo-zależnego skurczu cytoszkieletu indukowanego przez UPR, poprzez aktywację integryny β6.¹

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT)

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) to proces, w którym komórki nabłonkowe nabywają cechy molekularne i fizjologiczne komórkowe powszechnie związane z komórkami mezenchymalnymi po aktywacji przez specyficzne czynniki wzrostu, wśród których TGF-β jest prototypem.¹ EMT jest molekularnym przeprogramowaniem AEC2, indukowanym przez UPR i wzmacnianym przez pro-fibrotyczne mediatory i szlaki. Komórki nabłonkowe ekspresjonują geny związane z komórkami mezenchymalnymi, odrywają się od błony podstawnej, migrują i zmniejszają regulację swoich typowych markerów.¹

Te czynniki wzrostu, szczególnie TGF-β, biorą udział w uszkodzeniu i apoptozie komórek nabłonka pęcherzykowego, indukcji przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego komórek nabłonka pęcherzykowego, aktywacji i inwazji fibroblastów oraz odkładaniu ECM.¹ Komórki AEC2 odgrywają centralną rolę w aktywacji TGF-β, co może być samopodtrzymywane przez podwyższone napięcie w zwłókniałym płucu. Aktywacja TGF-β w AEC2 indukuje produkcję zwłóknienia, co można złagodzić przez zahamowanie przekazywania TGF-β.¹

Mechanizmy molekularne IPF

Rola mediatorów prozwłóknieniowych

W IPF poziomy aktywnego transformującego czynnika wzrostu (TGF-β) są zwiększone w płucach pacjentów.¹ TGF-β1 jest prawdopodobnie najważniejszym mediatorem zaangażowanym w patogenezę IPF.¹ TGF-β jest cytokiną, która odgrywa kluczową rolę w regulacji produkcji macierzy pozakomórkowej (ECM) i różnicowania komórkowego. Jest potężnym stymulatorem włóknienia, a zwiększona sygnalizacja TGF-β jest związana z rozwojem włóknienia w różnych narządach.¹

Wydzielanie kilku prozwłóknieniowych cytokin i czynników wzrostu uważa się za kluczowe mediatory włóknienia.¹ Profile cytokin z biopsji lub komórek uzyskanych z BAL lub płynu BAL pacjentów z IPF są bogate w prozapalne cytokiny; IL-1, IL-8, IL-18, TNF, MCP-1, a także cytokiny typu 2 i ich receptory.¹

Inne ważne szlaki w IPF to grupa deregulowanych programów embriologicznych, takich jak sygnalizacja Wnt-β-kateniny, zaangażowana w EMT i fibrogenezę, aktywowana przez TGF-β1, Sonic Hedgehog (Shh), gremlina-1 i fosfatazę i homolog tensyny (PTEN).¹

Łącznie, kaskada nieudanych mechanizmów regulacyjnych i nadmierna sekrecja cytokin, chemokin i czynników wzrostu kulminuje w niekontrolowanej odpowiedzi gojenia ran za pośrednictwem fibroblastów.¹

Zaburzenia regulacji proteasomów

Niedawne badanie ujawniło nowy mechanizm, który przyczynia się do rozwoju idiopatycznego włóknienia płuc (IPF). Zespół badawczy sformułował hipotezę, że kompleks proteasomu jest zaburzony podczas włóknistej przebudowy płuc, przyczyniając się do patogenezy IPF. Badacze odkryli, że różnicowaniu miofibroblastów towarzyszy aktywacja cytozolowego proteasomu 26S.¹

Naukowcy zmniejszyli ekspresję Rpn6 w ludzkich fibroblastach płucnych i odkryli, że hamuje to aktywność proteasomu 26S i hamuje różnicowanie fibroblastów w patologiczne miofibroblasty. Zespół badawczy doszedł do wniosku, że różnicowanie miofibroblastów w tkance płucnej zarówno in vitro, jak i in vivo jest związane z aktywacją proteasomu 26S oraz późniejszym zwiększeniem degradacji białek.¹

Rola metalloproteinaz macierzy

Metalloproteinazy macierzy (MMP) biorą udział w włóknieniu tkanek płucnych, przyczyniając się do inicjacji, progresji lub ustępowania przewlekłych chorób zapalnych. Większość MMP była wyraźnie regulowana w górę w IPF, a zmiany MMP były bardzo zgodne w technologiach mikromacierzy i sekwencjonowania o wysokiej przepustowości.¹

MMP1, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP16, MMP2, MMP21, MMP3 i MMP7 były konsekwentnie regulowane w górę w czterech zestawach danych, podczas gdy MMP28 była konsekwentnie regulowana w dół. Sugeruje to, że MMP odgrywają kluczową rolę w patogenezie IPF. Większość MMP (MMP1, MMP7, MMP28, MMP11, MMP10, MMP14, MMP3, MMP12, MMP9, MMP15, MMP16) jest ściśle związana z metafunkcją płuc. MMP1 i MMP7 mają znaczącą pozytywną korelację z metafunkcją płuc, które są obecnie najbardziej obiecującymi markerami diagnostycznymi.¹

Rola czynników genetycznych w patogenezie IPF

Gromadzą się dowody na genetyczną podstawę idiopatycznego włóknienia płuc. Szacuje się, że 10-20% przypadków IPF spełnia kryteria choroby rodzinnej. Dotychczas zidentyfikowano dwa typy wariantów genetycznych związanych ze zwiększonym ryzykiem tej choroby.¹ Wiadomo, że zmutowana telomeraza jest związana z rodzinnym idiopatycznym włóknieniem płuc.¹

Rzadkie mutacje w genach telomerazy odwrotnej transkryptazy (TERT), składnika RNA telomerazy (TERC), dyskeratozy wrodzonej 1 (DKC1), czynnika wiążącego powtórzenie telomerów 1-interacting nuclear factor 2 (TINF2), regulatora długości telomerów 1 (RTEL1), zawierającego motyw palca cynkowego CCHC 8 (ZCCHC8), rybonukleazy specyficznej dla poli(A) (PARN), białka surfaktantu C (SFTPC), białka surfaktantu A2 (SFTPA2) oraz powszechne warianty 10 loci są związane z rodzinnym IPF.¹

Mutacje telomerowe występują u 25% pacjentów z rodzinnym IPF i 1-3% z sporadycznym IPF. Związek między nieprawidłowością telomerów a włóknieniem płuc nie jest w pełni zrozumiany. Krótkie telomery są nieproporcjonalnie częste u pacjentów ze sporadycznym IPF i są związane z gorszym przeżyciem.¹

Dodatkowo, powszechny wariant w domniemanym promotorze genu kodującego mucynę 5B (MUC5B) został powiązany z rozwojem zarówno rodzinnego śródmiąższowego zapalenia płuc, jak i sporadycznego włóknienia płuc.¹ Pojedynczy, najbardziej zweryfikowany i najsilniejszy czynnik ryzyka IPF, genetyczny lub inny, to polimorfizm pojedynczego nukleotydu rs35705950 w regionie promotora genu mucyny 5B (MUC5B).¹

Mniejszy, związany z chorobą allel T w rs35705950 jest wariantem powodującym wzmocnienie funkcji, co sugerowano, że powoduje różnicowe metylowanie i wiązanie czynnika transkrypcyjnego do MUC5B, prowadząc do zwiększonej ekspresji MUC5B.¹ Co ciekawe, wykazano, że ta zależna od wariantu zwiększona produkcja MUC5B jest specyficzna dla IPF i zlokalizowana w dystalnych regionach dróg oddechowych, w tym w terminalnych drogach oddechowych i torbielach plastra miodu, które są uważane za końcowy wynik przewlekłego procesu w drogach oddechowych.¹

Rola różnych typów komórek w patogenezie IPF

Rola komórek nabłonkowych

Ważnym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju idiopatycznego włóknienia płuc (IPF) jest zmiana wewnątrzkomórkowej homeostazy komórek nabłonka pęcherzykowego, które składają się głównie z komórek nabłonka pęcherzykowego typu I (AT1), komórek nabłonka pęcherzykowego typu II (AT2), a także nieprawidłowych komórek bazaloidalnych, co prowadzi do nieprawidłowej naprawy nabłonka, aktywacji miofibroblastów i zwiększonego odkładania macierzy pozakomórkowej, tworząc włóknienie płuc.¹

Podczas włóknienia płuc, AT1 otrzymały stosunkowo niewiele uwagi, ponieważ AT1 są ogólnie uważane za terminalnie zróżnicowane komórki, które same nie mają funkcji proliferacji i różnicowania. Jednak w przeciwieństwie do AT2, które są bardziej wrażliwe na uszkodzenie hiperoksyczne, komórki AT1 szybko złuszczają się po ekspozycji na uszkodzenie płuc indukowane bleomycyną (BLM) i są całkowicie utracone podczas późniejszego procesu włóknienia.¹

AT2, definiowane jako komórki macierzyste pęcherzyków płucnych, mają zdolność do samoodnawiania i różnicowania, które produkują surfaktant płucny, zmniejszają napięcie powierzchniowe nabłonka pęcherzykowego i zapobiegają zapadaniu się pęcherzyków płucnych. Po uszkodzeniu komórek nabłonka pęcherzykowego, komórki AT2 mogą szybko proliferować i różnicować się w komórki AT1, tym samym utrzymując integralność komórek nabłonka pęcherzykowego, co jest konieczne do utrzymania homeostazy pęcherzyków płucnych i promowania regeneracji pęcherzyków płucnych.¹

Zakłócenie homeostazy białkowej, uszkodzenie telomerów, dysfunkcja mitochondriów i zmiany epigenetyczne prowadzą do dysfunkcji AT2, przejawiającej się upośledzeniem funkcji komórek macierzystych, apoptozą, starzeniem się i sygnalizacją pro-fibrotyczną, które są ściśle związane z rozwojem IPF.¹

Rola fibroblastów i miofibroblastów

Wkład komórek mezenchymalnych, a zwłaszcza fibroblastów i miofibroblastów, ma zasadnicze znaczenie dla patogenezy IPF; te komórki są rekrutowane, aktywowane i indukowane do różnicowania, trans-różnicowania i proliferacji przez nieprawidłowe środowisko biochemiczne tworzone przez aktywowane komórki nabłonkowe i śródbłonkowe.¹

Fibrocyty to krążące pochodzące ze szpiku kostnego prekursory komórek mezenchymalnych, ko-ekspresjonujące CD45 lub CD34 z kolagenem typu 1.¹ Fibroblasty to mezenchymalne komórki tkankowe zaangażowane w przywrócenie normalnej i dobrze ustrukturyzowanej ECM w procesie naprawy gojenia ran.¹

Typową cechą patologiczną UIP jest obecność ognisk fibroblastycznych (FF), małych skupisk aktywnych fibroblastów i miofibroblastów, bardzo blisko hiperplastycznych AEC2.¹ Kluczową rolę miofibroblastów w IPF ustala obserwacja, że postępująca ekspansja ogniska fibroblastycznego przez proliferujące miofibroblasty odkładające kolagen typu I prowadzi do trwale zwłókniałych pęcherzyków płucnych.¹

Nieprawidłowa aktywacja fibroblastów w patologicznym tworzeniu idiopatycznego włóknienia płuc dotyczy głównie aktywacji szlaków związanych z TGF-β: JAK2-STAT3, pSmad2/3 i P38-MAPK. Dysfunkcja mitochondriów prowadzi do zwiększenia reaktywnych form tlenu, tworzenia SASP i starzenia się komórek. Powyższe współpracują w celu promowania proliferacji i różnicowania fibroblastów oraz indukcji włóknienia.¹

Rola układu immunologicznego w patogenezie IPF

Patobiologia IPF jest kierowana przez nieprawidłowe interakcje nabłonkowo-mezenchymalne, ale stan zapalny może odgrywać ważną rolę.¹ Rola zapalenia w inicjacji i progresji choroby pozostaje niejasna, istnieje wiele dowodów wskazujących, że IPF jest związane z zapaleniem i zmianami w wrodzonej i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej.¹

Centralnym argumentem przeciwko dominującej roli zapalenia jest nieskuteczność kortykosteroidów i innych leków przeciwzapalnych w kontrolowaniu IPF, pomimo pewnych doniesień o wydłużonym przeżyciu.¹ Jednak ciągła produkcja chemokin i cytokin u zdiagnozowanych pacjentów z IPF wskazuje, że uszkodzenie i następujące po nim zapalenie mogą być w toku.¹

Włóknienie jest powodowane zarówno przez wrodzony, jak i adaptacyjny układ odpornościowy. Kluczowe komórki odpornościowe wrodzone zaangażowane w IPF obejmują neutrofile, monocyty i fibrocyty, które służą jako prekursory fibroblastów. Tymczasem odpowiedź zapalna pomocniczych limfocytów T 2 i cytokiny typu 2 są częścią odporności adaptacyjnej odpowiedzialnej za patogenezę IPF. Razem te procesy zwiększają pro-fibrotyczne czynniki, takie jak interleukiny (IL) 9 i 13, a także transformujący czynnik wzrostu (TGF)-β. Komórki dendrytyczne również pomagają propagować trwające zapalenie.¹

Rola limfocytów jest wciąż dyskutowana; niektóre cytokiny limfocytarne są uważane za pro-fibrotyczne, z bezpośrednim wpływem na aktywność fibroblastów i miofibroblastów.¹ W płucach z IPF poziomy interferonu-γ (IFN-γ) są niskie. IFN-γ hamuje aktywność fibroblastyczną i wyłącza odpowiedź Th2.¹

Badania u osób z IPF i modeli mysich silnie wspierają rolę dysregulacji immunologicznej w promowaniu rozwoju zwłóknienia płuc. Makrofagi M2, komórki Th17, komórki T CD8+ i ewentualnie Tregs promują włóknienie, podczas gdy komórki Th1 i TRM CD4+ T wydają się być ochronne. Bardziej zniuansowane zrozumienie roli układu odpornościowego w IPF może prowadzić do opracowania ukierunkowanych modulatorów immunologicznych, które są skuteczne w tej chorobie.¹

Rola macierzy pozakomórkowej w patogenezie IPF

Macierz pozakomórkowa jest znacznie zmodyfikowana w płucach IPF.¹ Jednym z możliwych wyjaśnień progresji IPF jest to, że patologicznie przebudowana macierz pozakomórkowa zawiera cząsteczki, które sygnalizują komórkom mezenchymalnym uwalnianie dodatkowej macierzy pozakomórkowej.¹

Uszkodzenie struktury pęcherzyków płucnych i utrata AEC, z przerwaniem błony podstawnej, obejmuje naczynia pęcherzykowe i prowadzi do zwiększonej przepuszczalności naczyń.¹ Zmiany ECM wynikają z nieprawidłowej syntezy lub degradacji jednego lub więcej składników ECM i przyczyniają się do progresji IPF.¹

Jednym z krytycznych mechanizmów w progresji IPF jest fizyczna interakcja między ECM a komórkami.¹ Wcześniejsze badania silnie sugerują, że zrozumienie roli interakcji komórka-ECM jest kluczowe w patogenezie IPF.¹

Niedawne badania dodatkowo ujawniły, że integryna β1 reguluje kluczową oś PTEN/PI3K/Akt, tym samym zmieniając fenotyp komórek fibroblastów IPF w odpowiedzi na macierz kolagenu typu I, a ten szlak sygnałowy jest ściśle związany z proliferacją komórek, migracją i apoptozą.¹

Czynniki środowiskowe w patogenezie IPF

Kontakt z wdychanymi czynnikami środowiskowymi, przede wszystkim dymem papierosowym, stanowi ważny czynnik ryzyka IPF.¹ Czynniki środowiskowe, takie jak palenie tytoniu, przewlekła aspiracja lub infekcje układu oddechowego, w połączeniu z zaawansowanym wiekiem, często prowadzą do urazu nabłonka pęcherzyków oddechowych i są prawdopodobnymi czynnikami napędzającymi patogenezę IPF.¹

Badacze również zbadali środowiskowe czynniki ryzyka, które mogą przyczynić się do IPF. Czynniki te obejmują ekspozycję na drewno lub pył metalowy, infekcje wirusowe, niektóre leki i palenie papierosów. Niektóre badania sugerują, że choroba refluksowa przełyku (GERD) może być również czynnikiem ryzyka IPF; dotknięte osoby mogą wdychać (aspirować) zawartość żołądka, co z czasem może uszkodzić płuca.¹

Mazurek i jego współpracownicy napisali, że przyczyny IPF są nieznane, ale choroba ta jest związana z paleniem papierosów, mutacjami genetycznymi i niektórymi infekcjami wirusowymi. Narażenie zawodowe również zostało powiązane z IPF, w tym narażenie na pestycydy, drewno i niektóre metale (mosiądz, ołów i stal). Badania sugerowały, że około jedną piątą IPF można przypisać narażeniu zawodowemu, ale Mazurek i jego współpracownicy zauważyli, że badania te przeprowadzono poza USA i mogą nie mieć zastosowania do osób mieszkających w Stanach Zjednoczonych.¹

Zmiany epigenetyczne w patogenezie IPF

Zmiany epigenetyczne obejmują zmiany w metylacji DNA, modyfikacji histonów lub ekspresji mikroRNA.¹ Wyniki te sugerują, że metylacja DNA i/lub inne zmiany epigenetyczne są ważne w patogenezie IPF i że ich trwały wpływ na ekspresję genów może częściowo wyjaśniać nieustępliwy postęp choroby.¹

Długie niekodujące RNA były zaangażowane w regulację zmian epigenetycznych poprzez rekrutację i prowadzenie kompleksów remodelowania chromatyny do specyficznych loci genomowych zarówno w cis, jak i w trans, aby regulować transkrypcję.¹

Ponadto, niedawne badania sugerują, że zmiany epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, modyfikacja histonów i mikroRNA, również przyczyniają się do rozwoju IPF.¹

Mechanizmy międzynarządowe w patogenezie IPF

Chociaż zrozumienie molekularnych i komórkowych szczegółów mechanizmu IPF pojawia się, nasze obecne zrozumienie koncentruje się wokół samego płuca.¹ Dlatego postulujemy, że dysfunkcyjna komunikacja krzyżowa płuca z innymi narządami odgrywa przyczynową rolę w początku, progresji i/lub powikłaniach IPF.¹

Jako potencjalny mechanizm leżący u podstaw tego pokrewieństwa, odkryliśmy domniemany system komunikacji molekularnej między płucem a wątrobą.¹ Ta interakcja ligand-receptor między wątrobą a płucem prowadzi do aktywacji szlaków kalmoduliny w płucu, prowadząc do aktywacji ścieżki interleukiny 6 i fosfoenalopirogronianu karboksylazy 1 między tymi narządami.¹

Możliwość interakcji płuca-wątroba w IPF jest dodatkowo wspierana przez kliniczną obserwację włóknienia wątroby u niektórych pacjentów z IPF.¹ W naszym modelu międzynarządowym proponujemy również, że ścieżka kalmoduliny (CALM1/CALM2/CALM3) jest aktywowana przez pochodzący z wątroby KNG1 interakcję z płucnym BDKRB1, który następnie indukuje ścieżkę IL6.¹

Nowe podejścia terapeutyczne w leczeniu IPF

Choć zrozumienie patogenezy IPF jest niekompletne, niedawne postępy w określaniu specyficznych cech klinicznych i patologicznych IPF doprowadziły do lepszego zdefiniowania szlaków molekularnych, które są patologicznie aktywowane w chorobie. Przyszłe strategie terapeutyczne powinny koncentrować się na komórkach nabłonka pęcherzykowego, których celem jest wzmocnienie re-epitelializacji i na ogniskach fibroblastycznych/miofibroblastycznych, które odgrywają istotną rolę w rozwoju IPF.¹

Komórki macierzyste progenitorowe komórek nabłonka pęcherzykowego oraz terapie genetyczne i epigenetyczne są atrakcyjnymi przyszłymi podejściami do tego i innych włóknistych chorób płuc.¹ Nintedanib znacząco hamuje aktywność fibrotyczną fibrotycznych miofibroblastów w płucach poprzez hamowanie kaskad sygnałowych niezbędnych do proliferacji komórek i progresji choroby.¹

Pirfenidon wykazuje właściwości przeciwzwłóknieniowe jako silny inhibitor rekrutacji i chemotakcji fibrocytów oraz jako inhibitor szlaków mediowanych przez transformujący czynnik wzrostu beta (czynnik wzrostu silnie zaangażowany w aktywność miofibroblastów).¹

W poszukiwaniu nowych celów molekularnych do terapii farmakologicznej, forkhead box M1 (FOXM1), programowaną śmierć komórkową białka-1 (PD-1) i prostaglandynę E2, zidentyfikowano jako odgrywające rolę pośredniczącą w wielu szlakach zaangażowanych w aktywność miofibroblastów.¹ Avasimibe został niedawno zidentyfikowany jako silny inhibitor aldo-ketoreduktazy poprzez szlak mediowany przez FOXM1.¹

Eksploracja szlaków sygnałowych, które obejmują te nowo znalezione cele i wspólne badania z rakiem i chorobami immunologicznymi, pokazują obiecujące kroki w kierunku wyleczenia IPF w przyszłości.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4116429/
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a fibrosing interstitial lung disease associated with aging that is characterized by the histopathological pattern of usual interstitial pneumonia. […] Although an understanding of the pathogenesis of IPF is incomplete, recent advances delineating specific clinical and pathologic features of IPF have led to better definition of the molecular pathways that are pathologically activated in the disease. […] We highlight several of these advances, with a focus on genetic predisposition to IPF and how genetic changes, which occur primarily in epithelial cells, lead to activation of profibrotic pathways in epithelial cells. […] Usual interstitial pneumonia secondary to idiopathic pulmonary fibrosis is often identified by a paucity of inflammation and a lack of uniform involvement of the lung tissue.
#1 Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF): Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/301226-overview
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is defined as a specific form of chronic, progressive fibrosing interstitial pneumonia of unknown cause, primarily occurring in older adults, limited to the lungs, and associated with the histopathologic and/or radiologic pattern of usual interstitial pneumonia (UIP). It is currently believed that idiopathic pulmonary fibrosis is an epithelial-fibroblastic disease, in which unknown endogenous or environmental stimuli disrupt the homeostasis of alveolar epithelial cells, resulting in diffuse epithelial cell activation and aberrant epithelial cell repair. In the current hypothesis regarding the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis, exposure to an inciting agent (eg, smoke, environmental pollutants, environmental dust, viral infections, gastroesophageal reflux disease, chronic aspiration) in a susceptible host may lead to the initial alveolar epithelial damage. Activated alveolar epithelial cells release potent fibrogenic cytokines and growth factors. These include, tumor necrosis factor- (TNF-), transforming growth factor- (TGF-), platelet-derived growth factor, insulin-like growth factor-1, and endothelin-1 (ET-1). For normal wound healing to occur, wound myofibroblasts must undergo apoptosis. Failure of apoptosis leads to myofibroblast accumulation, exuberant extracellular matrix protein production, persistent tissue contraction, and pathologic scar formation. Excess alveolar epithelial cell apoptosis and fibroblast resistance to apoptosis are also believed to contribute to fibroproliferation in idiopathic pulmonary fibrosis. Evidence for a genetic basis for idiopathic pulmonary fibrosis is accumulating. It is estimated that 10-20 % of IPF meet the criteria for familial disease. So far there has been two types of genetic variants associated with the increased risk of this disease. It has been described that mutant telomerase is associated with familial idiopathic pulmonary fibrosis. Additionally, a common variant in the putative promoter of the gene that encodes mucin 5B (MUC5B) has been associated with the development of both familial interstitial pneumonia and sporadic pulmonary fibrosis. Finally, caveolin-1 has been proposed as a protective regulator of pulmonary fibrosis. The recognition of the above-mentioned factors as contributors to the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis has led to the development of novel approaches to treat idiopathic pulmonary fibrosis.
#1 Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation | Mucosal Immunology
https://www.nature.com/articles/mi200885
A tightly regulated repair response following tissue injury is therefore critical. A well-coordinated influx of cells replace resident tissue cells, supply essential nutrients, and reform the tissue during a regenerative period. In some cases, this is followed by a period of fibroplasia, with too much extracellular matrix deposition and connective tissue formation. […] The regenerative process following tissue damage, despite having common mechanisms, can lead to various organ-specific disorders. […] The pathogenesis of IPF has been debated for many years with two different schools of thought. One group suggests an inflammatory stimulus is involved, with recurring inflammation leading to immunopathology, tissue destruction and the propagation of a wound-healing response. […] Others suggest a slightly different pathogenic mechanism in which an initial or absent inflammatory stage is quickly followed by an uncontrolled wound-healing response.
#1 Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation | Mucosal Immunology
https://www.nature.com/articles/mi200885
Pulmonary fibrosis and architectural remodeling of tissues can severely disrupt lung function, often with fatal consequences. The etiology of pulmonary fibrotic diseases is varied, with an array of triggers including allergens, chemicals, radiation and environmental particles. However, the cause of one of the most common pulmonary fibrotic conditions, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), is still unclear. […] A three phase model of wound repair is reviewed that includes; (1) injury; (2) inflammation; and (3) repair. In most pulmonary fibrotic conditions dysregulation at one or more of these phases has been reported. Chronic inflammation can lead to an imbalance in the production of chemokines, cytokines, growth factors, and disrupt cellular recruitment. These changes coupled with excessive pro-fibrotic IL-13 and/or TGF1 production can turn a well-controlled healing response into a pathogenic fibrotic response.
#1 Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and therapeutic approaches.
https://vivo.weill.cornell.edu/display/pubid14969575
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), also termed cryptogenic fibrosing alveolitis, is a clinicopathological syndrome characterised by cough, exertional dyspneoa, basilar crackles, a restrictive defect on pulmonary function tests, honeycombing on high-resolution, thin-section computed tomographic scans and the histological diagnosis of usual interstitial pneumonia on lung biopsy. […] Although the pathogenesis of IPF has not been elucidated, early concepts focused on lung injury leading to a cycle of chronic alveolar inflammation eventuating in fibrosis and destruction of the lung architecture. […] More recent hypotheses acknowledge that sequential alveolar epithelial cell injury is likely to be a key event in the pathogenesis of IPF, but the cardinal event is an aberrant host response to wound healing.
#1 Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and therapeutic approaches.
https://vivo.weill.cornell.edu/display/pubid14969575
In this context, abnormal epithelial-mesenchymal interactions, altered fibroblast phenotypes, exaggerated fibroblast proliferation, and excessive deposition of collagen and extracellular matrix are pivotal to the fibrotic process. […] Future therapeutic strategies should be focused on alveolar epithelial cells aimed at enhancing re-epithelialisation and on fibroblastic/myofibroblastic foci, which play an essential role in the development of IPF. […] Stem cell progenitors of the alveolar epithelial cells and genetic and epigenetic therapies are attractive future approaches for this and other fibrotic lung disorders.
#1 Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management | Respiratory Research | Full Text
https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-018-0730-2
In this context of genetic susceptibility, the repeated micro-injury of the alveolar epithelium has been recognized as the first driver of an altered repair process where several lung cells develop aberrant behaviours, leading to the development and sustainment of the fibrotic process. […] The main pathogenetic actors in IPF are also illustrated in Fig. 1. […] It is postulated that fibrosis evolves over a long interval of time in patients with IPF; when diagnosed, lung structure is importantly modified by disease, and pathological features are characterized by different stages of epithelial damage, AEC2s hyperplasia, dense fibrosis, abnormal proliferating mesenchymal cells. […] The repetitive exposure of alveolar epithelium to microinjuries, as infections, cigarette smoke, environmental inhaled toxics, gastro-oesophageal reflux lead to damage of AEC1s. Dysfunctional AEC2s should regenerate damage cells, but their ability to re-establish normality is seriously impaired; this is the crucial moment of IPF pathogenesis.
#1 Cellular and Molecular Mechanisms in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
https://www.mdpi.com/2543-6031/91/1/5
During the initial injury phase, activated alveolar epithelial cells and recruited inflammatory cells release potent pro-fibrotic growth factors (e.g., TGF-Î², tumor necrosis factor Î±, platelet-derived growth factor PDGF) that induce injury and fibrogenesis. […] These growth factors, especially TGF-Î², are involved in the damage and apoptosis of alveolar epithelial cells, induction of epithelialâmesenchymal transformation (EMT) of alveolar epithelial cells, activation and invasion of fibroblasts, and ECM deposition. […] AT2 cells play a central role in the activation of TGF-Î², which may be self-sustained by elevated tension in the fibrotic lung. […] Activation of TGF-Î² in AT2 induces the production of fibrosis, which can be alleviated by inhibition of TGF-Î² transduction. […] The pathological progression of IPF is a dynamic process involving complex interactions among epithelial cells, mesenchymal stem cells (MSCs), fibroblasts, immune cells, and endothelial cells.
#1 Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4116429/
The ER is the cellular compartment where secreted and membrane proteins are made, folded, and matured for packaging and trafficking via the Golgi complex. […] ER stress occurs when there is an imbalance between cellular demand for protein synthesis and the ER’s capacity to synthesize, process, and package the requisite proteins. […] In response to this stress, the cell activates a cellular response termed the unfolded protein response (UPR) that leads to activation of biochemical pathways designed to match the protein production capacity of the ER. […] Studies have reported that markers of UPR activation are elevated in alveolar type II cells of patients with IPF. […] Levels of active transforming growth factor (TGF-) are increased in the lungs of patients with IPF. […] Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is the process by which epithelial cells acquire molecular and cell physiologic features commonly associated with mesenchymal cells following activation by specific growth factors, of which TGF- is the prototype.
#1 Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4116429/
The UPR, TGF-, and EMT are activated in patients with IPF, but how this activation occurs remains largely undefined. […] Genetic predisposition may explain the activation of these processes in some patients. […] Collectively, these studies show that mutations in the aging-related genes TERT and TERC are associated with up to 15% of FPF cases and rare sporadic IPF cases. […] The extracellular matrix is extensively modified in IPF lungs. […] One possible explanation for IPF progression is that the pathologically remodeled extracellular matrix includes molecules that signal mesenchymal cells to release additional extracellular matrix. […] Epigenetic changes include alterations in DNA methylation, histone modification, or microRNA expression. […] These findings suggest that DNA methylation and/or other epigenetic changes are important in the pathogenesis of IPF and that their enduring influences on gene expression could in part explain the relentless progression of the illness.
#1 Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management | Respiratory Research | Full Text
https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-018-0730-2
TGF-1 is probably the most important mediator involved in IPF pathogenesis. AEC2s may produce it as a consequence of actin/myosin-mediated cytoskeletal contraction induced by UPR, through 6 integrin activation. […] The EMT is a molecular reprogramming of AEC2s, induced by UPR and enhanced by pro-fibrotic mediators and pathways. Epithelial cells express mesenchymal cell-associated genes, become detached from basement membrane, migrate and down-regulate their typical markers. […] Other key pathways in IPF are a group of deregulated embryological programs, as the Wnt–catenin signalling, involved in EMT and fibrogenesis and activated by TGF-1, Sonic Hedgehog (Shh), gremlin-1, and phosphatase and tensin homologue (PTEN). […] The pathobiology of IPF is leaded by aberrant epithelial-mesenchymal crosstalk, but the inflammation may play an important role. Inflammatory cells are involved in normal wound healing since early phases.
#1 Pulmonary fibrosis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Pulmonary_fibrosis
TGF- is a cytokine that plays a critical role in the regulation of extracellular matrix (ECM) production and cellular differentiation. It is a potent stimulator of fibrosis, and increased TGF- signaling is associated with the development of fibrosis in various organs. […] CTGF is a matricellular protein involved in ECM production and remodeling. It is up-regulated in response to TGF- and has been implicated in the development of pulmonary fibrosis. […] EGFR is a transmembrane receptor that plays a role in cellular proliferation, differentiation, and survival. Dysregulated EGFR signaling has been implicated in the development of pulmonary fibrosis, and drugs that target EGFR have been shown to have therapeutic potential in the treatment of the disease. […] IL-13 is a cytokine involved in regulating immune responses. It has been shown to promote fibrosis in the lungs by stimulating the production of ECM proteins and the recruitment of fibroblasts to sites of tissue injury.
#1 Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Pathogenesis and the Emerging Role of Long Non-Coding RNAs
https://www.mdpi.com/1422-0067/21/2/524
The secretion of several pro-fibrotic cytokines and growth factors are thought to be crucial mediators of fibrosis. […] At the present time, the drivers of the aberrant wound healing process leading to fibrosis are unknown. However, certain cells types such as alveolar epithelial cells and fibroblasts, as well as a dysregulated coagulation and inflammatory response have been implicated in disease initiation and progression. […] The role of inflammation in the initiation and progression of the disease remains unclear, there is plenty of evidence to indicate that IPF is associated with inflammation and changes in the innate and adaptive immune response. […] The aberrant wound healing response in IPF involves several underlying mechanisms which are thought to drive the disease. However, the most well-established and studied concept is the role of TGF-Î²1 in the development of fibrosis and its effect on fibroblasts and the ECM which play a major role in the fibrotic cascade.
#1 Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation | Mucosal Immunology
https://www.nature.com/articles/mi200885
Central to the argument negating the dominant role of inflammation is the inefficiency of corticosteroids and other anti-inflammatory agents to control IPF despite some reports of enhanced survival. […] Continuous chemokine and cytokine production in diagnosed IPF patients indicates that damage and subsequent inflammation may be ongoing. […] The cytokine profile from biopsy or BAL-derived cells or BAL fluid of IPF patients is rich in pro-inflammatory cytokines; IL-1, IL-8, IL-18, TNF, MCP-1 as well as Type-2 cytokines, and their receptors. […] Collectively, a cascade of failed regulatory mechanisms and hyper-secretion of cytokines, chemokines and growth factors culminates in an out-of-control fibroblast-mediated wound-healing response.
#1 New Mechanism That Contributes to Idiopathic Pulmonary Fibrosis Discovered | RT
https://respiratory-therapy.com/disorders-diseases/chronic-pulmonary-disorders/pulmonary-fibrosis/new-mechanism-that-contributes-idiopathic-pulmonary-fibrosis-discovered/
A recent study revealed a new mechanism that contributes to the development of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). The studys research team, led by researchers at the Comprehensive Pneumology Center at Helmholtz Zentrum Munich, hypothesized that the protein complex proteasome is dysregulated upon fibrotic lung remodeling contributing to IPF pathogenesis. […] The researchers found that myofibroblast differentiation is accompanied by the activation of the cytosolic 26S proteasome. […] Researchers depleted Rpn6 in human lung fibroblasts and found that it inhibited the activity of the 26S proteasome and suppressed fibroblasts differentiation into pathological myofibroblasts, as indicated on the Pulmonary Fibrosis News report. […] The research team concluded that myofibroblast differentiation in lung tissue both in vitro and in vivo is linked to the activation of the 26S proteasome as well as subsequent increase in protein degradation. […] The Pulmonary Fibrosis News report notes that researchers suggest the proteasome most likely plays an important role in IPF pathogenesis, and that the specific inhibition of the 26S proteasome might represent a new therapeutic approach for IPF and possibly also to other fibrotic disorders.
#1 Comprehensive Landscape of Matrix Metalloproteinases in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis – Fibrosis – Full-Text HTML – SCIEPublish
https://www.sciepublish.com/article/pii/43
The majority of MMPs were obviously upregulated in IPF and the alterations of MMPs were much consistent across the microarray and high-throughput sequencing technologies. MMP1, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP16, MMP2, MMP21, MMP3 and MMP7 were consistently up-regulated in the four sets of data, while MMP28 was consistently down-regulated in the four sets of data. […] This suggests that the MMPs plays a key role in the pathogenesis of IPF. […] Most of MMPs (MMP1, MMP7, MMP28, MMP11, MMP10, MMP14, MMP3, MMP12, MMP9, MMP15, MMP16) are closely related with meta lung function. […] MMP1 and MMP7 have a significant positive correlation with meta lung function which are currently the most promising diagnostic markers. […] The heterogeneity of MMPs expressions predicted the survival and distinguish high-risk from low-risk of IPF patients. […] MMPs plays a role in many biological processes in tissue injury and repair, such as tissue remodeling and regeneration, wound repair, tissue defense, and immune responses. […] MMP19 plays an important role in immune regulation mediated by the TNF superfamily.
#1 Genomic Fingerprint Associated with Familial Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Review
https://www.medsci.org/v20p0329.htm
Susceptibility gene variation is informative for clarifying the pathogenesis of f-IPF and determining its key disease-causing targets. […] Rare mutations in genes telomerase reverse transcriptase (TERT), telomerase RNA component (TERC), dyskeratosis congenita 1 (DKC1), telomere repeat binding factor 1-interacting nuclear factor 2 (TINF2), regulator of telomere length 1 (RTEL1), zinc finger CCHC-type containing 8 (ZCCHC8), poly(A)-specific ribonuclease (PARN), surfactant protein C (SFTPC), surfactant protein A2 (SFTPA2), and common variants of 10 loci are associated with f-IPF. […] Telomere shortening occurs gradually throughout the life cycle as cells undergo continuous mitosis, especially in individuals genetically susceptible to familial IPF who have significantly shorter telomeres than patients with sporadic IPF.
#1 Genomic Fingerprint Associated with Familial Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Review
https://www.medsci.org/v20p0329.htm
Telomere mutations are found in 25% of patients with f-IPF and 1-3% of those with s-IPF. […] The association between telomere abnormality and PF is not fully understood. […] Short telomeres are disproportionately frequent in patients with s-IPF and are associated with worse survival. […] Short telomeres represent a heterogeneous group of age-related lung diseases, of which IPF is the most common, that may be accompanied by some forms of emphysema. […] Short telomeres are associated with increased fibrosis, histological patterns, and mortality. […] These data support the notion that telomere function is involved in the development and progression of PF. […] The relationship between the mechanisms of rare and common genetic variations in FIP is not fully understood; they are thought to act synergistically to modulate disease-related phenotypes, such as telomere shortening.
#1 Genetic Risk Factors for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Insights into | JIR
https://www.dovepress.com/genetic-risk-factors-for-idiopathic-pulmonary-fibrosis-insights-into-i-peer-reviewed-fulltext-article-JIR
These injuries result in an exaggerated and cyclical repair response with subsequent hallmark fibroblast activation and matrix deposition. […] It is also now well understood that genetic susceptibility in addition to environmental risk factors, including cigarette smoking, has a major contribution to the risk of developing IPF. […] Indeed, the single-most validated and strongest risk factor for IPF, genetic or otherwise, is the single nucleotide polymorphism rs35705950 in the promoter region of the mucin 5B (MUC5B) gene. […] What remains more debated in IPF pathogenesis are the roles of inflammation and immune-driven mechanisms. […] With accumulating evidence that immunomodulatory therapies were ineffective and potentially harmful in the treatment of IPF, this viewpoint gradually shifted towards the model of aberrant tissue repair that is currently more accepted.
#1 Genetic Risk Factors for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Insights into | JIR
https://www.dovepress.com/genetic-risk-factors-for-idiopathic-pulmonary-fibrosis-insights-into-i-peer-reviewed-fulltext-article-JIR
However, there is emerging evidence that innate and adaptive immune processes may also contribute to pulmonary fibrogenesis. […] Understanding the interface between immunologic dysfunction and known genetic risk variants may deepen the understanding of the complexity of IPF. […] The minor, disease-associated T allele at rs35705950 is a gain-of-function variant has been suggested to drive differential methylation of and transcription factor binding to the MUC5B leading to increased MUC5B expression. […] Interestingly, this variant-dependent increase in MUC5B production has been demonstrated to be specific to IPF and localized to the distal airway regions including terminal airways and honeycomb cysts, which are thought to be the end result of chronic airway. […] Collectively these results demonstrate that host defense and MCC rely on the well-regulated expression of MUC5B and that disturbances can lead to significant pathologic sequela including increased fibroproliferative responses to injury. […] Taken together these genetic variants along with the general environment in the IPF distal airway may create a pro-inflammatory environment that disrupts the normal homeostasis necessary for repair through hyper-responsiveness to small chronic insults.
#1 Cellular and Molecular Mechanisms in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
https://www.mdpi.com/2543-6031/91/1/5
An important contributor to the development of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the alteration of the intracellular homeostasis of alveolar epithelial cells, which are mainly composed of alveolar type I epithelial cells (AT1), alveolar type II epithelial cells (AT2), as well as abnormal basaloid cells, resulting in aberrant epithelial repair, myofibroblast activation, and increased extracellular matrix deposition to form lung fibrosis. […] In pulmonary fibrosis, AT1 has received relatively little attention because AT1 is generally considered to be a terminally differentiated cell that does not have the functions of proliferation and differentiation itself. […] However, in contrast to AT2, which is more responsive to hyperoxic injury, AT1 cells rapidly shed after exposure to bleomycin (BLM)-induced lung injury, and are completely lost during the subsequent fibrotic process.
#1 Cellular and Molecular Mechanisms in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
https://www.mdpi.com/2543-6031/91/1/5
Therefore, the role of AT1 in pulmonary fibrosis needs to be further elucidated. […] AT2, defined as alveolar stem cells, has the ability of self-renewal and differentiation, which produces pulmonary surfactant, reduces alveolar epithelial surface tension, and prevents alveolar collapse. […] After alveolar epithelial cell damage, AT2 cells can rapidly proliferate and differentiate into AT1 cells, thereby maintaining the integrity of alveolar epithelial cells, which is necessary for maintaining alveolar homeostasis and promoting alveolar regeneration. […] Disruption of protein homeostasis, telomere damage, mitochondrial dysfunction, and epigenetic changes lead to AT2 dysfunction, manifested as impaired stem cell function, apoptosis, senescence, and pro-fibrotic signaling, which are closely related to the development of IPF.
#1 Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management | Respiratory Research | Full Text
https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-018-0730-2
The role of lymphocytes is still debated; certain lymphocytic cytokines are considered profibrotic, with direct effects on fibroblasts and myofibroblasts activity. […] In IPF lung levels of Interferon- (IFN-) are low. IFN- inhibits fibroblastic activity and switch off Th2 response. […] The damage to alveolar structure and the loss of AECs, with disruption of basement membrane, involves alveolar vessels and leads to increased vascular permeability. […] The contribution of mesenchymal cells, and particularly of fibroblasts and myofibroblasts is crucial for IPF pathogenesis; these cells are recruited, activated and induced to differentiate, trans-differentiate and proliferate by the abnormal biochemical environment created by activated epithelial and endothelial cells. […] Fibrocytes are circulating bone-marrow derived mesenchymal cell progenitors, co-expressing CD45 or CD34 with type-1 collagen.
#1 Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis and management | Respiratory Research | Full Text
https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-018-0730-2
Fibroblasts are tissue mesenchymal cells committed to re-establish a normal and well-structured ECM in wound healing repair process. […] A typical pathological feature of UIP is the presence of fibroblastic foci (FF), small clusters of active fibroblasts and myofibroblasts, very close to hyperplastic AEC2s. […] The pathobiology of IPF is leaded by aberrant epithelial-mesenchymal crosstalk, but the inflammation may play an important role.
#1 Current Concept for the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)
https://www.jscimedcentral.com/jounal-article-info/Clinical-Research-in-Pulmonology/Current-Concept-for-the–Pathogenesis-of-Idiopathic-Pulmonary-Fibrosis-%28IPF%29-9903
Current Concept for the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) […] The current concept for the development of pulmonary fibrosis including IPF is that at least three physiologically balanced processes implicated in the maintenance of lung fibroblasts populations – proliferation, apoptosis of (myo) fibroblasts and production of ECM – are disturbed. […] IPF is characterized by the accumulation of fibroblasts and collagen within the alveolar wall resulting in obliteration of the gas-exchange surface. […] The key role of the myofibroblast in IPF is established by the observation that progressive expansion of the fibroblastic focus by proliferating myofibroblasts depositing type I collagen leads to permanently scarred alveoli. […] However, it is speculated that circulating fibrocytes derived from bone marrow, epithelial to mesenchymal transition (EMT) and resident fibroblasts are responsible for the appearance of myofibroblasts.
#1 Cellular and Molecular Mechanisms in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
https://www.mdpi.com/2543-6031/91/1/5
The abnormal activation of fibroblasts in the pathological formation of idiopathic pulmonary fibrosis mainly involves the activation of TGF-Î²-related pathways JAK2-STAT3, pSmad2/3, and P38-MAPK. […] Mitochondrial dysfunction leads to increased reactive oxygen species, SASP formation, and cell senescence. […] The above work together to promote fibroblast proliferation and differentiation and induce fibrosis.
#1 Idiopathic Pulmonary Fibrosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448162/
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive lung disorder characterized by scarring of the lungs from an unknown cause. The exact etiology of the development of IPF is unknown. The characteristic feature involves abnormal fibroblast activation and subsequent deposition of extracellular matrix by these cells. The current theory on the etiology of IPF suggests that recurrent injury to the alveolar epithelium triggers a cascade of signaling by the immune system, leading to fibroblast formation. Additional mechanisms contributing to IPF may include impaired DNA repair and abnormal folding and processing of surfactant proteins. A dysregulated response to the injury can cause tissue remodeling of the fibrotic tissue. The onset of this process is likely caused by multiple mechanisms. Specifically, fibroblast proliferation may be mediated by the transition of epithelial-to-mesenchymal cells, invasion of fibrocytes, or expansion of fibroblasts. Fibrosis is caused by both the innate and adaptive immune systems. Key innate immune cells involved in IPF include neutrophils, monocytes, and fibrocytes, which serve as precursors for fibroblasts. Meanwhile, the T-helper 2 inflammatory response and type 2 cytokines are part of the adaptive immunity responsible for IPF pathogenesis. Together, these processes increase pro-fibrotic factors such as interleukins (IL) 9 and 13, as well as transforming growth factor (TGF)-. Dendritic cells also help propagate ongoing inflammation. In addition, inflammation is believed to trigger the activation of alveolar epithelial cells, ultimately leading to the accumulation of fibroblasts and myofibroblasts, thereby promoting excessive extracellular matrix deposition. Environmental factors such as smoking, chronic aspiration, or respiratory infections, combined with advancing age, often result in respiratory alveolar epithelial injury and are the likely driving factors for the pathogenesis of IPF. Epithelial injury triggers the activation of fibroblasts and disrupts the normal repair process of the alveolar epithelium. Consequently, this dysregulated repair process leads to increased matrix deposition in the lung interstitium and scarring, ultimately destroying lung architecture and the development of pulmonary fibrosis.
#1
https://www.jci.org/articles/view/143226
Another proposed mechanism is dysregulated wound healing due to short telomeres. […] A third proposed paradigm of IPF pathophysiology is that an inflammatory response causes dysregulated wound healing. […] Indeed, the importance of the immune response in IPF is suggested by genetic studies showing increased risk for or severity of disease associated with polymorphisms in the immune-related genes encoding TLR3, Toll-interacting protein (TOLLIP), and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA), among others. […] Studies in individuals with IPF and mouse models strongly support a role for immune dysregulation in promoting the development of pulmonary fibrosis. […] M2 macrophages, Th17 cells, CD8+ T cells, and possibly Tregs promote fibrosis, while Th1 and TRM CD4+ T cells appear to be protective. […] A more nuanced understanding of the role of the immune system in IPF may lead to the development of targeted immune modulators that are efficacious in this disease.
#1 Current Concept for the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)
https://www.jscimedcentral.com/jounal-article-info/Clinical-Research-in-Pulmonology/Current-Concept-for-the–Pathogenesis-of-Idiopathic-Pulmonary-Fibrosis-%28IPF%29-9903
When AEC-I is injured, type II alveolar epithelial cells (AECII) are thought to undergo hyperplastic proliferation and release growth factors, cytokines and other substance that subsequently promote the activation of myofibroblasts, which secret collagen and ECMs. […] In an effort to elucidate the pathogenesis of this deadly disease, several underlying mechanisms have recently been proposed. […] One of the critical mechanisms in IPF progression is the physical interaction between ECM and cells. […] An ECM alteration result from abnormal synthesis or degradation of one or more ECM components and contributes to the progression of IPF. […] Interestingly, mounting evidence points to similarities between IPF and cancer in some aspects of the IPF phenotype and the underlying disease mechanisms.
#1 Current Concept for the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)
https://www.jscimedcentral.com/jounal-article-info/Clinical-Research-in-Pulmonology/Current-Concept-for-the–Pathogenesis-of-Idiopathic-Pulmonary-Fibrosis-%28IPF%29-9903
Thus, these studies strongly suggest that the intrinsic changes of IPF fibroblasts enable them to have a highly proliferative and an apoptosis-resistance phenotype in response to 3D polymerized collagen matrix. […] Prior research strongly suggest that the understanding the role of cell-ECM interaction is crucial in IPF pathogenesis. […] Recent studies further revealed that 1 integrin regulates the crucial PTEN/PI3K/Akt axis, thereby altering IPF fibroblast cell phenotype in response to type I collagen matrix and this signaling pathway is closely linked to cell proliferation, migration and apoptosis. […] Various profibrotic factors such as TGF-1, PDGF, ET-1, TNF-, heat shock protein 47 (HSP47), connective tissue growth factor (CTGF), IL-4, insulin-like growth factor (IGF) and its binding proteins are also known to be associated with the regulation of fibrosis.
#1 Why do patients get idiopathic pulmonary fibrosis? Current concepts in the pathogenesis of pulmonary fibrosis | BMC Medicine | Full Text
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-015-0412-6
Therefore, IPF pathogenesis has to be seen as a process involving several steps in which genetic mutations could represent just one of many important components. […] Exposure to inhaled environmental agents, most of all cigarette smoke, represents an important risk factor for IPF. […] Infections are common in the IPF population; numerous viruses and bacteria have the potential to cause epithelial cell injury and apoptosis and have the capacity to modulate the host response to injury. […] Nevertheless, it cannot be ignored that inflammatory cytokine and immune cell infiltration are found in IPF. […] This highlights complex relations between the initial injury and the impaired wound healing that might favour the profibrotic processes which lead to IPF. […] Even if the etiologic events causing the onset of IPF remain unknown, decades of research have highlighted the fact that fibrogenesis requires a combination of several factors which cause both epithelial injury and impaired wound healing.
#1 Idiopathic pulmonary fibrosis: MedlinePlus GeneticsLock
https://medlineplus.gov/genetics/condition/idiopathic-pulmonary-fibrosis/
In people with idiopathic pulmonary fibrosis, shorter telomeres are associated with a more severe disease and a quicker decline in lung function. Additional research is needed to confirm how shortened telomeres contribute to the progressive scarring and lung damage characteristic of idiopathic pulmonary fibrosis. […] Researchers have also examined environmental risk factors that could contribute to idiopathic pulmonary fibrosis. These factors include exposure to wood or metal dust, viral infections, certain medications, and cigarette smoking. Some research suggests that gastroesophageal reflux disease (GERD) may also be a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis; affected individuals may breathe in (aspirate) stomach contents, which over time could damage the lungs.
#1 IPF Mortality Rate Appears To Be Increasing, CDC Study Finds
https://www.managedhealthcareexecutive.com/view/ipf-mortality-rate-appears-to-be-increasing-cdc-study-finds
Mazurek and his colleagues wrote that the causes of IPF are unknown but that it is associated with cigarette smoking, generic mutations and some viral infections. […] Occupational exposures have also been linked to IPF, including exposures to pesticides, wood and some metals (brass, lead and steel). Research has suggested that about one-fifth of IPF could be attributed to occupational exposure, but Mazurek and his colleagues noted that research was done outside the U.S. and may not apply to people living in the United States. […] The findings of higher IPF deaths in certain industries and occupations highlight areas for focused research and the implementation of workplace safety measures. The researchers noted this would involve using a hierarchy of controls (from eliminating hazards to providing personal protective equipment) to reduce or eliminate exposure to potential work-related causes.
#1 Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Pathogenesis and the Emerging Role of Long Non-Coding RNAs
https://www.mdpi.com/1422-0067/21/2/524
Long non-coding RNAs have been implicated in the regulation of epigenetic changes through recruiting and guiding chromatin remodeling complexes to specific genomic loci both in cis and in trans to regulate transcription. […] Although our knowledge of how miRNAs regulate disease, including IPF, is well established; our knowledge regarding the role of lncRNAs in IPF is currently very limited. However, due to the complexity of this disease, more studies are now focused on investigating the role of lncRNAs in the development of IPF.
#1 Current Concept for the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)
https://www.jscimedcentral.com/jounal-article-info/Clinical-Research-in-Pulmonology/Current-Concept-for-the–Pathogenesis-of-Idiopathic-Pulmonary-Fibrosis-%28IPF%29-9903
Furthermore, recent studies suggest epigenetic alterations such as DNA methylation, histone modification and microRNAs also contribute the development of IPF. […] Although there has been some progress in understanding the pathogenesis of IPF, the etiology and genesis of IPF remains unknown, and there is still no proven effective therapy available due to the lack of understanding for crucial pathological mechanisms in IPF. […] Therefore, the precise elucidation of IPF pathogenesis is vital to develop IPF therapy and to further prevent the progression of this deadly disease.
#1 Latent inter-organ mechanism of idiopathic pulmonary fibrosis unveiled by a generative computational approach | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-023-49281-0
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic and progressive disease characterized by complex lung pathogenesis affecting approximately three million people worldwide. […] While the molecular and cellular details of the IPF mechanism is emerging, our current understanding is centered around the lung itself. […] Hence, we postulate that a dysfunctional crosstalk of the lung with other organs plays a causative role in the onset, progression and/or complications of IPF. […] In this study, we employed a generative computational approach to identify such inter-organ mechanism of IPF. […] Furthermore, as a potential mechanism underlying this relatedness, we uncovered a putative molecular crosstalk system across the lung and the liver. […] This ligand-receptor interaction across the liver and the lung leads to the activation of calmodulin pathways in the lung, leading to the activation of interleukin 6 and phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 pathway across these organs.
#1 Latent inter-organ mechanism of idiopathic pulmonary fibrosis unveiled by a generative computational approach | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-023-49281-0
The availability of multi-modal omics data of multiple organs and diseases is growing in the public space. […] Hence, we reasoned that such a large set of multi-modal omics data across many organs and diseases in the human body provides an uncharted biomedical space where an organ-to-organ interaction that causes and/or exacerbates IPF is embedded. […] Our generative computational approach predicts a molecular crosstalk mechanism between the lung and the liver for IPF. […] The possibility of the lung-liver interaction in IPF is further supported by a clinical observation of liver fibrosis in some IPF patients. […] In our inter-organ mechanism, we also propose that the calmodulin pathway (CALM1/CALM2/CALM3) is activated by the liver-derived KNG1 interaction with the lung BDKRB1, which then induces the IL6 pathway.
#1 Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis, progression, treatments, and future prospects
https://open.bu.edu/items/74bcd994-1e56-4aa6-8cfc-633b03e82cab
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is an interstitial lung disease of unknown etiology, in which excessive accumulation of scar tissue in the interstitial spaces of the lung obstruct normal pulmonary function. […] Cigarette smoke and other environmental particulates have been significantly linked to the diagnosis of IPF, implicating an initial immunological response to trigger the pathogenesis of IPF. […] Nintedanib significantly inhibits the fibrotic activity of fibrotic myofibroblasts in the lungs by inhibiting signaling cascades necessary for cell proliferation and progression of the disease. […] Pirfenidone’s mechanism of antifibrotic characteristics were revealed as a potent inhibitor of fibrocyte recruitment and chemotaxis, and as an inhibitor of transcription growth factor beta (a growth factor heavily implicated in the activity of myofibroblasts) mediated pathways.
#1 Idiopathic pulmonary fibrosis: pathogenesis, progression, treatments, and future prospects
https://open.bu.edu/items/74bcd994-1e56-4aa6-8cfc-633b03e82cab
In the search for new molecular targets for pharmaceutical therapy, forkhead box M1 (FOXM1), programmed cell death protein-1 (PD-1), and prostaglandin E2, have been identified to play a mediatory role in many of the pathways involved in myofibroblast activity. […] Avasimibe has been recently identified as a potent inhibitor of aldo-ketoreductase through a FOXM1 mediated pathway. […] Exploring signaling pathways that involve these newly found targets and collaborative research with cancer and immunological diseases shows promise in providing steps to cure IPF in the future.