Utrata słuchu
Patofizjologia i mechanizm
Utrata słuchu może mieć charakter przewodzeniowy, czuciowo-nerwowy (SNHL) lub mieszany, w zależności od lokalizacji uszkodzenia na drodze słuchowej. SNHL najczęściej wynika z uszkodzenia komórek włoskowatych ślimaka lub nerwu słuchowego (VIII), co prowadzi do osłabienia i zniekształcenia odbioru dźwięków. Patogeneza SNHL obejmuje mechanizmy takie jak stres oksydacyjny wywołany nadprodukcją reaktywnych form tlenu (ROS), procesy zapalne, zaburzenia naczyniowe (np. niedokrwienie ślimaka) oraz podwyższony poziom wolnego Ca²⁺ w komórkach włoskowatych. Nagła głuchota czuciowo-nerwowa (SSNHL) rozwija się w ciągu 72 godzin, często o nieznanej etiologii, z możliwymi przyczynami takimi jak zakrzepica, infekcje wirusowe (np. HSV-1) i zapalenie ślimaka. Genetyczne czynniki predysponujące do utraty słuchu odpowiadają za około 50% przypadków, z mutacjami w genach takimi jak GJB2 (koneksyna 26) i OTOF (otoferlina) odgrywającymi kluczową rolę. Terapie genowe, np. dostarczanie funkcjonalnego genu OTOF, są obecnie badane jako potencjalne metody leczenia.
- Mechanizmy utraty słuchu
- Patofizjologia czuciowo-nerwowej utraty słuchu
- Mechanizmy molekularne w SNHL
- Mechanizmy w nagłej głuchocie czuciowo-nerwowej
- Genetyczne podstawy utraty słuchu
- Patofizjologia przewodzeniowej utraty słuchu
- Patofizjologia w konkretnych stanach chorobowych
- Utrata słuchu związana z wiekiem (presbycusis)
- Utrata słuchu indukowana hałasem
- Utrata słuchu związana z infekcjami
- Choroba Ménière’a
- Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego
- Otoskleroza
- Mechanizmy genetycznej utraty słuchu
- Inne mechanizmy utraty słuchu
- Ukryta utrata słuchu (synaptopathy)
- Cynkowy mechanizm uszkodzenia słuchu
- Zaburzenia w neurofibromatozie typu 2
- Podsumowanie mechanizmów utraty słuchu
Mechanizmy utraty słuchu
Utrata słuchu to stan, który występuje, gdy transmisja dźwięku z ucha zewnętrznego do mózgu ulega zakłóceniu. Zakłócenie to może wystąpić na dowolnym etapie drogi słuchowej – przed lub po ślimaku, powodując odpowiednio utratę słuchu przewodzeniową lub odbiorczą (czuciowo-nerwową). Jeśli dotknięte są oba miejsca, zarówno przed jak i po ślimaku, utratę słuchu klasyfikuje się jako mieszaną 1. Zrozumienie anatomii i fizjologii wszystkich komponentów tworzących układ słuchowy jest kluczowe dla lepszego zrozumienia patofizjologii każdej choroby powodującej upośledzenie słuchu 2.
Patofizjologia czuciowo-nerwowej utraty słuchu
Czuciowo-nerwowa utrata słuchu (SNHL) zwykle wynika z problemów z transmisją bodźców w ślimaku lub po nim. Ta utrata może być związana z dysfunkcją komórek włoskowatych lub zaburzeniem samego nerwu słuchowego. Główna różnica między obydwoma rodzajami utraty słuchu, poza cechami patofizjologicznymi, polega na tym, że pacjenci z utratą słuchu przewodzeniową odbierają dźwięki jako osłabione, podczas gdy pacjenci z SNHL mogą odbierać dźwięki zarówno osłabione, jak i zniekształcone 3.
Najczęstszą przyczyną czuciowo-nerwowej utraty słuchu jest uszkodzenie lub nieprawidłowe funkcjonowanie wewnętrznych komórek włosowatych w ślimaku lub nerwu słuchowego (VIII). Komórki włosowate w uchu wewnętrznym przekształcają sygnały z ucha środkowego w impulsy elektryczne, które są następnie przesyłane do mózgu 4 5. Uszkodzenie tych komórek może wynikać z wielu czynników:
- Starzenie się – prowadzi do stopniowego pogorszenia zdolności słuchowych (presbycusis) 6 7
- Ekspozycja na hałas – długotrwała ekspozycja na głośne dźwięki lub uraz akustyczny 8
- Infekcje – w tym cytomegalowirus, wirusy Zika, kiła, zapalenie opon mózgowych 9 10
- Leki ototoksyczne – niektóre antybiotyki, chemioterapeutyki, duże dawki aspiryny 11
- Choroby autoimmunologiczne 12
- Zaburzenia naczyniowe – problemy z krążeniem krwi w ślimaku 13
- Czynniki genetyczne 14
Mechanizmy molekularne w SNHL
Na poziomie molekularnym, czuciowo-nerwowa utrata słuchu wiąże się z kilkoma mechanizmami patogenetycznymi:
Stres oksydacyjny
Komórki włosowate w ślimaku są niezwykle wrażliwe na stres oksydacyjny. Nadprodukcja reaktywnych form tlenu (ROS) może prowadzić do uszkodzenia komórek włosowatych i ich śmierci 15. Ten mechanizm jest szczególnie istotny w przypadku utraty słuchu spowodowanej hałasem, gdzie ekspozycja na głośne dźwięki powoduje zwiększoną produkcję ROS, co prowadzi do uszkodzenia ślimaka 16.
Zapalenie i odpowiedź immunologiczna
Zapalenie odgrywa znaczącą rolę w progresji utraty słuchu. Obecność makrofagów i komórek mikrogleju w uchu wewnętrznym została obszernie opisana w modelach zwierzęcych. Uwalnianie mediatorów prozapalnych w odpowiedzi na uraz wywołany hałasem wzmacnia uszkodzenie tkanki i pogarsza degenerację struktur słuchowych 17 18.
W przypadku infekcji, takich jak toksoplazmoza wrodzona, przypuszcza się, że utrata słuchu jest spowodowana postnatalną odpowiedzią zapalną. Wzrost syntezy cytokin i chemokin przez różne typy komórek ucha wewnętrznego jest związany z obecnością komórek immunologicznych. Ten proces jest powiązany z uszkodzeniem ślimaka i utratą słuchu 19.
Zaburzenia przepływu krwi
Ślimak jest narządem końcowym w odniesieniu do swojego zaopatrzenia w krew, bez dodatkowego unaczynienia obocznego. Funkcja ślimaka jest niezwykle wrażliwa na zmiany w dopływie krwi. Kompromitacja naczyniowa ślimaka z powodu zakrzepicy, zatoru, zmniejszonego przepływu krwi lub skurczu naczyń wydaje się być prawdopodobną etiologią dla nagłej głuchoty czuciowo-nerwowej (SSNHL) 20.
Nadmierny hałas wywołuje skurcz naczyń w naczyniach ślimakowych, zmniejszając przepływ krwi w uchu wewnętrznym 21. To ograniczenie przepływu krwi może prowadzić do niedotlenienia komórek włosowatych i ich uszkodzenia.
Zaburzenia homeostazy wapnia
Podwyższony poziom wolnego Ca²⁺ w komórkach włosowatych ślimaka, wynikający z napływu zewnątrzkomórkowego i następowego uwolnienia z wewnątrzkomórkowych magazynów, przyczynia się do nagromadzenia ROS w cytoplazmie, potencjalnej aktywacji szlaków śmierci komórkowej i modulacji wewnątrzkomórkowych kaskad sygnałowych, podkreślając jego udział w uszkodzeniu komórek włosowatych wywołanym hałasem 22.
Demielinizacja nerwu słuchowego
Niedawno zidentyfikowano nowy mechanizm ukrytej utraty słuchu (HHL), polegający na przejściowej utracie komórek Schwanna w ślimaku. Ten rodzaj neuropatii słuchowej nie jest związany z utratą synaps, ale raczej z zaburzeniem pierwszych heminodów na obwodowym zakończeniu nerwu słuchowego 23 24.
Mechanizmy w nagłej głuchocie czuciowo-nerwowej
Nagła głuchota czuciowo-nerwowa (SSNHL) charakteryzuje się ostrą utratą słuchu typu czuciowo-nerwowego, prawie zawsze jednostronną, która występuje w ciągu 72 godzin. Większość przypadków jest idiopatyczna, a rokowanie dotyczące poprawy słuchu zależy w dużej mierze od ciężkości utraty słuchu 25.
Pomimo intensywnych badań, etiologia SSNHL nie może być określona u około 90% pacjentów. Zaproponowano trzy możliwe mechanizmy leżące u podstaw rozwoju SSNHL 26:
- Zakrzepica i wynikająca z niej niedrożność naczyń w ślimaku – zaburzenia naczyniowe prowadzące do niedokrwienia ślimaka 27
- Bezobjawowa infekcja wirusowa i wynikające z niej uszkodzenie ślimaka – wirus Herpes simplex typu 1 (HSV-1) może być czynnikiem etiologicznym w SSNHL 28 29
- Zapalenie ślimaka i wynikające z niego uszkodzenie ślimaka – zapalenie może być wywołane wtórnie przez infekcję wirusową lub nawet zakrzepicę 30
Genetyczne podstawy utraty słuchu
Genetyczna podatność na utratę słuchu została wyraźnie wykazana u zwierząt, natomiast odkrycie ludzkich czynników genetycznych predysponujących do utraty słuchu napotyka wiele trudności 31. Szacuje się, że przyczyny genetyczne odpowiadają za co najmniej 50% przypadków utraty słuchu 32.
Niesyndromiczna głuchota stanowi nieco ponad dwie trzecie wszystkich przypadków głuchoty genetycznej. Ekscytujące odkrycia w mapowaniu genetycznym ujawniły około dwudziestu nieprawidłowych genów, które prowadzą do głuchoty 33.
Jednym z najczęstszych genów związanych z utratą słuchu jest gen GJB2. Ten gen odpowiada za wytwarzanie białka zwanego koneksyną 26, które jest kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania ślimaka 34.
Patofizjologia przewodzeniowej utraty słuchu
Przewodzeniowa utrata słuchu występuje, gdy coś uniemożliwia właściwe dotarcie fal dźwiękowych do ucha wewnętrznego, efektywnie sprawiając, że wszystkie dźwięki są cichsze i trudniejsze do usłyszenia. Jest to zazwyczaj spowodowane blokadą lub uszkodzeniem ucha zewnętrznego lub środkowego, które uniemożliwia skuteczne dotarcie dźwięku do ślimaka, który znajduje się w uchu wewnętrznym 35.
Utrata słuchu przewodzeniowa może być spowodowana wieloma różnymi czynnikami 36:
- Nieprawidłowe tworzenie się małżowiny usznej lub zastawki 37
- Nagromadzenie woskowiny lub ciała obce w przewodzie słuchowym 38 39
- Zapalenie ucha zewnętrznego (otitis externa) 40
- Dysfunkcja lub unieruchomienie łańcucha kosteczek słuchowych 41
- Wysięk w uchu środkowym – przestrzeń ucha środkowego normalnie zawiera powietrze, ale może stać się zapalona i wypełniona płynem (otitis media) 42
- Perlak – łagodne, choć miejscowo destrukcyjne uwięzienie złuszczonego naskórka pochodzącego z błony bębenkowej 43 44
- Otoskleroza – choroba dziedziczna, w której strzemiączko lub kość strzemienia w uchu środkowym stapia się z otaczającymi ją kośćmi i nie wibruje prawidłowo 45
- Perforacja błony bębenkowej – głośne eksplozje, nagłe zmiany ciśnienia, uderzenie w błonę bębenkową lub infekcja mogą powodować perforację błony bębenkowej i wpływać na słuch 46
- Wady rozwojowe ucha zewnętrznego lub środkowego – wrodzone lub rozwojowe nieprawidłowości w kształcie lub strukturze przewodu słuchowego, błony bębenkowej lub kosteczek ucha środkowego 47
Patofizjologia w konkretnych stanach chorobowych
Utrata słuchu związana z wiekiem (presbycusis)
Utrata słuchu związana z wiekiem, znana jako presbycusis, obejmuje stopniowe zmniejszenie zdolności słuchowej jednostki i słabe wyniki w rozróżnianiu mowy, najbardziej zauważalne początkowo w hałaśliwym otoczeniu, co prawdopodobnie jest związane z degeneracją ślimaka związaną z wiekiem w różnych miejscach, szczególnie komórek włosowatych 48.
Presbycusis prawdopodobnie wynika z kombinacji starzenia się, wpływu ekspozycji na hałas przez całe życie oraz czynników genetycznych 49. Utrata słuchu zwykle początkowo wpływa na najwyższe częstotliwości dźwięku, zazwyczaj rozpoczynając się od około 55-65 roku życia (czasami wcześniej). Utrata wysokiej częstotliwości sprawia, że mowa jest szczególnie trudna do zrozumienia, nawet gdy ogólna głośność mowy wydaje się normalna 50.
Utrata słuchu indukowana hałasem
Utrata słuchu spowodowana hałasem to jedna z najczęstszych form czuciowo-nerwowej utraty słuchu, stanowi poważny problem zdrowotny, jest w dużej mierze możliwa do zapobiegania i prawdopodobnie jest bardziej rozpowszechniona, niż ujawniają to konwencjonalne testy progowe czystego tonu 51.
Charakterystyczną cechą patologiczną utraty słuchu indukowanej hałasem z trwałym przesunięciem progu (PTS) jest utrata komórek włosowatych, szczególnie widoczna utrata zewnętrznych komórek włosowatych na zakręcie podstawnym, podczas gdy utrata wewnętrznych komórek włosowatych była ograniczona. Przy wystarczającej intensywności i czasie trwania hałasu, nie tylko komórki włosowate, ale cały narząd Cortiego może ulec zaburzeniu 52.
Aktualne teorie uszkodzenia metabolicznego koncentrują się na tworzeniu wolnych rodników lub reaktywnych form tlenu (ROS) oraz ekscytotoksyczności glutaminianu wywołanej nadmierną stymulacją hałasem, po której następuje aktywacja szlaków sygnałowych prowadzących do śmierci komórki 53.
Utrata słuchu związana z infekcjami
Wiele chorób zakaźnych powoduje czuciowo-nerwową utratę słuchu spowodowaną albo bezpośrednim efektem cytotoksycznym związanym z aktywnością czynnika patogennego, albo pośrednim uszkodzeniem tkanki związanym z odpowiedzią zapalną, która występuje w ślimaku i związanych z nim strukturach 54.
Utrata słuchu związana z infekcją CMV jest zróżnicowana od łagodnej do ciężkiej. Około połowa przypadków utraty słuchu z powodu wrodzonej infekcji CMV ma późny początek lub ma charakter postępujący. Zmiany neurologiczne związane z infekcjami CMV są związane z bezpośrednim uszkodzeniem wirusa komórek miąższu mózgu lub z powiązaną odpowiedzią zapalną 55.
SARS-CoV-2 może powodować bezpośrednie zniszczenie struktur ucha wewnętrznego, szczególnie komórek włosowatych ucha wewnętrznego. Sugeruje się, że SARS-CoV-2 może działać albo niszcząc narząd Cortiego, albo aktywując układ odpornościowy gospodarza 56.
Wirus Zika ma powinowactwo do tkanki nerwowej. Bezpośrednie uszkodzenie narządu słuchowego przez wirus Zika lub lokalne zmiany zapalne wywołane przez infekcję wirusem Zika są prawdopodobnie mechanizmami zaangażowanymi w zmiany słuchowe związane z wirusem Zika 57.
Utrata słuchu związana z późną kiłą wrodzoną w dzieciństwie jest nagła, obustronna i symetryczna. Utrata słuchu w otosyfilisie zazwyczaj zaczyna się od wysokiej częstotliwości, postępując do obustronnej i całkowitej utraty funkcji ślimaka i przedsionka 58.
Choroba Ménière’a
Choroba Ménière’a to schorzenie ucha wewnętrznego. Przyczyna choroby Ménière’a nie jest znana. Zwykle zaczyna się u osób w wieku między 30 a 50 rokiem życia. Osoba z tą chorobą będzie często mieć czuciowo-nerwową utratę słuchu. Częste są również zawroty głowy i dzwonienie w uszach. Może również wystąpić wrażliwość na głośne dźwięki. Utrata słuchu pojawia się i znika, ale z czasem część utraty staje się trwała 59.
Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego
Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego powoduje stan zapalny w uchu wewnętrznym, który prowadzi do wahającej się lub postępującej obustronnej utraty słuchu 60. Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego (AIED) to zaburzenie autoimmunologiczne, które polega na tym, że układ odpornościowy atakuje ucho wewnętrzne i powoduje postępującą utratę słuchu w obu uszach 61.
Otoskleroza
Otoskleroza to choroba ucha środkowego, która utrudnia ruch małych kości w uchu środkowym, powodując przewodzeniową utratę słuchu 62. Jest to choroba dziedziczna, w której strzemiączko lub kość strzemienia w uchu środkowym stapia się z otaczającymi ją kośćmi i nie wibruje prawidłowo 63.
Otoskleroza ślimakowa występuje w torebce otycznej otaczającej ślimak. Forma ślimakowa wpływa na narząd Cortiego poprzez mechanizm, który nie jest całkowicie zrozumiały, powodując SNHL 64.
Mechanizmy genetycznej utraty słuchu
Genetyczna utrata słuchu, zwana również dziedziczną utratą słuchu, to stan słuchowy przekazywany przez pokolenia rodzin. Występuje, gdy jedno lub oboje rodziców przekazują ten stan swojemu dziecku przez swoje geny. Genetyczna utrata słuchu często powoduje problemy ze słuchem obecne przy urodzeniu (wrodzona utrata słuchu). Jednak niektóre schorzenia genetyczne mogą również prowadzić do jej rozwoju w późniejszym życiu (nabyta utrata słuchu) 65.
Genetyczna utrata słuchu jest zazwyczaj podzielona na dwie główne formy, z których każda ma swoje własne cechy i implikacje: syndromiczną i niesyndromiczną 66.
Niesyndromiczna utrata słuchu może być klasyfikowana na kilka różnych sposobów. Jednym z powszechnych sposobów jest wzorzec dziedziczenia schorzenia: autosomalny dominujący (DFNA), autosomalny recesywny (DFNB), sprzężony z chromosomem X (DFNX) lub mitochondrialny (który nie ma specjalnego oznaczenia) 67.
Większość form niesyndromicznej utraty słuchu jest opisywana jako czuciowo-nerwowa, co oznacza, że są związane z trwałą utratą słuchu spowodowaną uszkodzeniem struktur ucha wewnętrznego. Przyczyny niesyndromicznej utraty słuchu są złożone. Badacze zidentyfikowali ponad 90 genów, które po zmianie są związane z niesyndromiczną utratą słuchu. Wiele z tych genów jest zaangażowanych w rozwój i funkcjonowanie ucha wewnętrznego. Mutacje w tych genach przyczyniają się do utraty słuchu poprzez zakłócanie krytycznych kroków w przetwarzaniu dźwięku 68.
Terapia genowa w utracie słuchu
Niektóre formy utraty słuchu są spowodowane mutacjami genetycznymi. Badacze ustalili, że jedną z genetycznych przyczyn czuciowo-nerwowej utraty słuchu jest nieprawidłowe działanie genu otoferlin (OTOF) 69.
Pierwsza terapia genowa testowana w przypadku utraty słuchu ma na celu zastąpienie niefunkcjonującego genu OTOF w ślimaku działającą kopią genu OTOF. Terapia genowa dla dzieci z głuchotą związaną z genem OTOF ma na celu przywrócenie słuchu poprzez wstrzyknięcie kopii normalnych genów OTOF do ucha wewnętrznego 70.
Funkcjonujące geny OTOF są zamknięte w wektorze wirusowym, zmodyfikowanej formie niewywołującego choroby wirusa, aby mogły być dostarczone do komórek ślimakowych w uchu wewnętrznym. Celem jest, aby normalne geny OTOF funkcjonowały w ślimaku i zastąpiły wadliwe geny, przywracając słuch dziecka 71.
Inne mechanizmy utraty słuchu
Ukryta utrata słuchu (synaptopathy)
Ukryta utrata słuchu (HHL) to niedawno opisana neuropatia słuchowa, która prawdopodobnie przyczynia się do deficytów w rozróżnianiu i zrozumiałości mowy u osób z normalnymi testami audiologicznymi 72.
Obecnie jedynym znanym mechanizmem komórkowym dla HHL jest utrata synaps komórek włosowatych wewnętrznych (synaptopathy). Jednak niedawno zgłoszono, że przejściowa utrata komórek Schwanna ślimaka prowadzi do trwałych deficytów słuchowych charakterystycznych dla HHL 73.
Ta neuropatia słuchowa nie jest związana z utratą synaps, ale raczej z zakłóceniem pierwszych heminodów na obwodowym zakończeniu nerwu słuchowego. Obserwacja, że latencja ABR P1 jest dłuższa po przejściowej demielinizacji, sugerowała, że inne aspekty interakcji między mieliną a aksonem mogą być zakłócone 74.
Cynkowy mechanizm uszkodzenia słuchu
Niedawne badania wykazały, że utrata słuchu indukowana hałasem, która dotyka miliony Amerykanów, wynika z uszkodzenia komórkowego w uchu wewnętrznym, które jest związane z nadmiarem wolnego cynku – minerału, który jest niezbędny dla prawidłowego funkcjonowania komórek i słuchu 75.
Wykonując eksperymenty na myszach i na izolowanych komórkach ucha wewnętrznego, badacze odkryli, że kilka godzin po ekspozycji myszy na głośny hałas, poziom cynku w ich uchu wewnętrznym gwałtownie wzrasta. Ekspozycja na głośny dźwięk powoduje masowe uwolnienie cynku do przestrzeni zewnątrz- i wewnątrzkomórkowej, co ostatecznie prowadzi do uszkodzenia komórek i zakłóca normalną komunikację między komórkami 76.
Na szczęście, to odkrycie otwiera drzwi do potencjalnego rozwiązania. Eksperymenty wykazały, że myszy, które były leczone związkiem o powolnym uwalnianiu, który wychwytywał nadmiar wolnego cynku, były mniej podatne na utratę słuchu i były chronione przed uszkodzeniami wywołanymi hałasem 77.
Zaburzenia w neurofibromatozie typu 2
Pacjenci z neurofibromatozą typu 2 (NF2) rozwijają obustronne schwannoma przedsionkowo-ślimakowe (CVS), które powodują obuuszną głuchotę u większości osób. Utrata słuchu występuje w nieprzewidywalny sposób, a leżące u podstaw mechanizmy nie są znane 78.
Najczęściej cytowaną hipotezą jest to, że powiększające się CVS powoduje utratę słuchu poprzez bezpośredni ucisk i rozciąganie nerwu ślimakowego. Odkrycia wskazują jednak na model, w którym utrata słuchu rozwija się w wyniku niedrożności otworu ślimakowego i nagromadzenia białka wewnątrzlabiryntowego 79.
Najczęstszym znaleziskiem obrazowym zidentyfikowanym w utracie słuchu związanej z CVS w NF2 była obecność podwyższonego stężenia białka wewnątrzlabiryntowego i obecność niedrożności otworu ślimakowego w badaniu MR. Podwyższone stężenie białka wewnątrzlabiryntowego stwierdzono w 94% uszu z utratą słuchu (32 z 34 uszu) i w 70% uszu z normalnym słuchem (35 z 50 uszu) 80.
Podsumowanie mechanizmów utraty słuchu
Utrata słuchu jest złożonym schorzeniem, które wynika z interakcji czynników genetycznych i środowiskowych, ale generalnie jest nadal dyktowana przez zakres biologicznego uszkodzenia spowodowanego ekspozycją na hałas, infekcje, leki, starzenie się i inne czynniki 81.
Zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw utraty słuchu jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii profilaktycznych i terapeutycznych. Najnowsze badania dostarczyły cennych informacji na temat molekularnych i komórkowych podstaw różnych form utraty słuchu, otwierając drogę do innowacyjnych podejść terapeutycznych, które mogą pomóc w łagodzeniu tego powszechnego i często możliwego do zapobiegania stanu.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.