Tętniak aorty brzusznej
Patofizjologia i mechanizm
Tętniak aorty brzusznej (AAA) definiowany jest jako poszerzenie średnicy aorty ≥3,0 cm i charakteryzuje się przewlekłym stanem zapalnym, apoptozą komórek mięśni gładkich (VSMC), degradacją macierzy pozakomórkowej (ECM) oraz stresem oksydacyjnym. Patogeneza AAA obejmuje cztery powiązane procesy: przewlekły stan zapalny z neowaskularyzacją i produkcją cytokin prozapalnych, nadmierną aktywność proteaz (m.in. metaloproteinaz macierzy MMP 1, 2, 3, 8, 9, 10, 12, 13 oraz katepsyn K, L, S), degradację elastyny i kolagenu oraz apoptozę VSMC, co prowadzi do osłabienia i rozszerzenia ściany aorty. Czynniki ryzyka to przede wszystkim palenie tytoniu, wiek, płeć męska, nadciśnienie tętnicze, otyłość centralna, niski poziom HDL, choroba wieńcowa oraz dodatni wywiad rodzinny. Cukrzyca wykazuje efekt ochronny na rozwój i progresję AAA. Stan zapalny jest inicjatorem zmian, z udziałem limfocytów T, makrofagów (M1 i M2), neutrofili oraz komórek B, a także mikroorganizmów takich jak Porphyromonas gingivalis, które mogą nasilać procesy zapalne i degradacyjne. Interleukiny, zwłaszcza IL-6, TNF i IL-1, odgrywają kluczową rolę w patogenezie, wpływając na migrację komórek i aktywację szlaków zapalnych.
- Patogeneza tętniaka aorty brzusznej – wprowadzenie
- Czynniki ryzyka w patogenezie AAA
- Zapalenie i odpowiedź immunologiczna w AAA
- Degradacja macierzy pozakomórkowej w AAA
- Apoptoza komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC)
- Stres oksydacyjny w patogenezie AAA
- Rola zakrzepu wewnątrzświatłowego w patogenezie AAA
- Czynniki genetyczne i mikroRNA w patogenezie AAA
- Rola żelaza w patogenezie AAA
- Różnice płciowe w patogenezie AAA
- Implikacje terapeutyczne patogenezy AAA
- Podsumowanie
Patogeneza tętniaka aorty brzusznej – wprowadzenie
Tętniak aorty brzusznej (AAA) definiowany jest jako poszerzenie średnicy aorty brzusznej ≥3,0 cm. Jest to przewlekła choroba degeneracyjna naczyń charakteryzująca się postępującym, odcinkowym rozszerzaniem aorty brzusznej. Nieleczony AAA prowadzi do postępującego osłabienia ściany aorty, która przestaje wytrzymywać ciśnienie krwi, co skutkuje dalszym poszerzaniem i w końcu pęknięciem – katastrofalnym w skutkach zdarzeniem, związanym ze śmiertelnością na poziomie 50-80%12.
Patogeneza AAA jest złożonym i wieloczynnikowym procesem obejmującym destrukcyjną przebudowę tkanki łącznej ściany aorty. Na poziomie histologicznym widocznymi cechami patogenezy AAA są: przewlekły stan zapalny, apoptoza komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC), degradacja macierzy pozakomórkowej (ECM) oraz stres oksydacyjny13.
Cztery wzajemnie powiązane procesy zaangażowane w rozwój AAA to: (1) przewlekły stan zapalny związany z neowaskularyzacją i zwiększoną produkcją cytokin prozapalnych, (2) zwiększona i nieuregulowana produkcja proteaz degradujących macierz, (3) niszczenie strukturalnych białek macierzy oraz (4) zmniejszona liczba komórek mięśni gładkich błony środkowej, powodująca upośledzenie naprawy tkanki łącznej3.
Czynniki ryzyka w patogenezie AAA
Wśród czynników ryzyka rozwoju AAA najważniejsze to palenie tytoniu i dodatni wywiad rodzinny. Palenie tytoniu jest dobrze ustalonym i najważniejszym czynnikiem ryzyka AAA, odgrywającym nawet większą rolę niż w przypadku miażdżycy4. Inne czynniki ryzyka obejmują: wiek, płeć męską, nadciśnienie tętnicze, otyłość typu centralnego, obniżony poziom cholesterolu HDL, chorobę wieńcową i chromanie przestankowe5.
Czynniki genetyczne również odgrywają istotną rolę w patogenezie AAA. Zidentyfikowano kilka genetycznych czynników ryzyka, a badania ekspresji genów w całym genomie wykazały dużą liczbę genów o zmienionych poziomach mRNA w tkance AAA. Duża część tych genów należy do szlaków immunologicznych, takich jak szlak cytotoksyczności komórek NK1.
Rasa kaukaska ma wyższą częstość występowania AAA w porównaniu z rasą czarną i azjatycką, choć nierówności rasowe w dostępie do opieki zdrowotnej i badań przesiewowych mogą ograniczać zgłaszaną częstość występowania6.
Zjawiskiem wartym odnotowania jest fakt, że cukrzyca może działać ochronnie na rozwój AAA. Istnieją dane wskazujące, że cukrzyca może wywierać ochronny wpływ na wzrost tętniaka u pacjentów z małymi AAA, zmniejszając tym samym ryzyko pęknięcia7.
Zapalenie i odpowiedź immunologiczna w AAA
Stan zapalny jest głównym czynnikiem inicjującym rozwój AAA i ma znaczący wpływ na przebudowę ściany aorty poprzez śmierć komórek ściany aorty, zmianę fenotypu komórek mięśni gładkich i wydzielanie proteaz8. Na poziomie histologicznym tętniak charakteryzuje się stanem zapalnym z naciekiem limfocytów i makrofagów, ścieńczeniem błony środkowej i znaczną utratą elastyny9.
Zapalenie naczyniowe to główny czynnik inicjujący w AAA, wpływający znacząco na przebudowę ściany aorty poprzez śmierć komórek ściany aorty, zmianę fenotypu komórek mięśni gładkich i wydzielanie proteaz8. Leukocyty przenikają wszystkie warstwy ściany aorty i wydzielają tam liczne cząsteczki, w tym przeciwciała, cytokiny, leukotrieny i reaktywne formy tlenu, takie jak anion nadtlenkowy (O2)10.
W błonie środkowej i przydance makrofagi stanowią najliczniejszą grupę komórek układu odpornościowego. Interakcja infiltrujących komórek zapalnych jest złożona w tworzeniu środowiska zapalnego podczas rozwoju AAA. Limfocyty T wydzielają cytokiny, które aktywują makrofagi, które są polaryzowane na dwie podgrupy, przyczyniając się do rozwoju choroby w przeciwnych kierunkach11:
- Makrofagi M1 nasilają miejscowe procesy zapalne i stymulują degenerację ściany aorty
- Stymulacja makrofagów M2 występuje w zaawansowanym stadium AAA i uczestniczy w procesach waskularyzacji i przeciwdziałania degradacji ECM oraz poprawia procesy naprawcze ściany aorty
Infiltracja neutrofili i uwalnianie elastazy indukują wczesną degradację ECM w ścianie aorty. Produkty rozpadu elastyny wywołują odpowiedź makrofagów prozapalnych lub przeciwzapalnych w warstwie przydanki ściany aorty. Interferony gamma pochodzące z komórek T oraz komórki B również biorą udział w tworzeniu AAA. Komórki B stanowią źródło immunoglobulin, szlaku dopełniacza i cytokin, co dodatkowo komplikuje proces powstawania AAA12.
Ponadto, badania wskazują na możliwy udział mikroorganizmów jako potencjalnych czynników wyzwalających rozwój AAA. Wśród nich wymienia się: Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori, ludzki cytomegalowirus, wirus opryszczki pospolitej, Borrelia burgdorferi oraz różne bakterie jamy ustnej4. Szczególny przypadek stanowi Porphyromonas gingivalis, który może przyspieszać progresję AAA poprzez rekrutację i aktywację neutrofili, prowadząc do produkcji zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NETs), które są wykrywalne w osoczu pacjentów z AAA13.
Rola interleukin w patogenezie AAA
Interleukiny odgrywają istotną rolę w patogenezie AAA. Badania wykazały, że hamowanie TNF lub IL-1 jest skuteczne w hamowaniu rozwoju AAA w modelach zwierzęcych14. Szczególnie interesująca jest rola IL-6, która wydaje się odgrywać ważną, choć ograniczoną rolę w patogenezie AAA. Hamowanie IL-6 może tłumić aktywację Stat3 i pełną ekspansję AAA, co wskazuje, że IL-6 jest główną cytokina w tkankowej aktywacji Stat315.
IL-6 wydaje się być zaangażowana głównie w ekspresję chemokin i receptorów chemokinowych, które regulują migrację komórek. Dane z badań na myszach wskazują na ważną, choć ograniczoną rolę IL-6 w patogenezie AAA, która wydaje się głównie dotyczyć migracji i infiltracji komórek, z mniejszymi skutkami dla niszczenia tkanek podczas zapalenia16.
Degradacja macierzy pozakomórkowej w AAA
Charakterystyczną cechą AAA jest degradacja tkanki łącznej, głównie włókien elastynowych, poprzez aktywację różnych proteaz, takich jak plazmina, elastaza, katepsyny i metaloproteinazy macierzy (MMPs), wraz ze zmniejszeniem ekspresji białek elastogenicznych, takich jak fibulina-5. Wszystko to powoduje utratę właściwości elastycznych ściany tętnicy i jej rozszerzenie oraz zaburza homeostazę komórek naczyniowych17.
W tętniakach tkanka ma tendencję do wykazywania zwiększonej aktywności MMP i zmniejszonej aktywności inhibitorów, co sprzyja degradacji elastyny i kolagenu18. Kluczową rolę odgrywają metaloproteinazy macierzy (MMPs), grupa enzymów zależnych od cynku odpowiedzialnych za przebudowę tkanek. Liczne MMPs, w tym 1, 2, 3, 8, 9, 10, 12 i 13, odgrywają rolę w powstawaniu AAA19.
Ekspresja MMP9 jest zwiększona w surowicy i tkance aorty pacjentów z AAA w porównaniu do pacjentów z chorobą okluzyjną aortalno-biodrową. Istnieje korelacja między ekspresją MMP9 a wielkością AAA i wydaje się, że odgrywa ona rolę w ekspansji AAA i ostatecznym pęknięciu19.
Proteazy cysteinowe, w tym katepsyny K, L i S, również odgrywają rolę w powstawaniu AAA. Ekspresja wszystkich katepsyn jest zwiększona w tkance ludzkiego AAA w porównaniu do normalnej tkanki aorty. Katepsyna K jest najsilniejszym enzymem elastolitycznym20.
Regulacja MMP w ścianie aorty w warunkach normalnej homeostazy jest przeprowadzana przez tkankowe inhibitory MMP (TIMP), ale wyższy stosunek MMP/TIMP jest zwykle obserwowany w tętniakach12. Aktywnator plazminogenu i plazmina przyspieszają degradację ściany aorty21.
Apoptoza komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC)
Osłabienie ściany naczyniowej związane jest ze znacznym zmniejszeniem zawartości VSMC, które obumierają w wyniku apoptozy5. Progresywna utrata SMC jest częstą cechą patologiczną tętniaka aorty8.
Apoptoza uważana jest za zorganizowany i zaprogramowany sposób śmierci komórki, podczas gdy martwica jest uważana za niezorganizowane zaburzenie komórki z dodatkową odpowiedzią immunologiczną. Apoptoza VSMC występująca w błonie środkowej ściany aorty w powstawaniu AAA nie jest nowym odkryciem, chociaż dokładny mechanizm nie jest znany22.
Progresja AAA jest ściśle związana z nadekspresją markerów apoptotycznych, np. Cas311. Rola VSMC i fibroblastów aorty polega przede wszystkim na syntezie składników ECM, jednak utrata komórek jest ściśle związana z utratą zdolności do resyntezy zdegenerowanych włókien kolagenowych i elastynowych11.
Apoptoza VSMC jest główną przyczyną zmniejszenia liczby VSMC w rozwoju AAA. Zmniejszona liczba VSMC w ścianie aorty osłabia ich zdolność do produkcji tkanki łącznej i naprawy uszkodzeń elastyny, co indukuje powstawanie AAA23.
Stres oksydacyjny w patogenezie AAA
Stres oksydacyjny, definiowany jako nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu (ROS), sprzyja rozwojowi AAA poprzez wiele mechanizmów, takich jak indukcja apoptozy VSMC, aktywacja MMP i produkcja cytokin prozapalnych23.
Rola stresu oksydacyjnego w patogenezie chorób aorty, takich jak tętniak aorty, obejmuje patologiczną przebudowę naczyń wraz z dysfunkcjonalną równowagą między rozpadem a syntezą tkanki łącznej przez VSMC. Uważa się, że dzieje się tak z powodu kilku mechanizmów, w tym apoptozy VSMC indukowanej przez ROS/RNS i zwiększonej aktywności metaloproteinaz macierzy (MMP), co prowadzi do postępującego osłabienia ściany aorty, rozszerzenia i ostatecznie utworzenia tętniaka poprzez rozpad kolagenu, elastyny i lamininy22.
Stres oksydacyjny jest głównym modulatorem tworzenia MMP i może zakłócić odpowiednią równowagę TIMP, które są kluczowe dla integralności strukturalnej macierzy pozakomórkowej ściany tętniczej22. Większa produkcja tych reaktywnych form tlenu hamuje inhibitor aktywatora plazminogenu-1, enzym, który ogranicza aktywację MMP, i przyspiesza zwiększoną proteolizę i degradację macierzy24.
Rola zakrzepu wewnątrzświatłowego w patogenezie AAA
Zakrzep wewnątrzświatłowy, oprócz tego, że jest zastępczym markerem progresji choroby, może bezpośrednio wpływać na progresję AAA poprzez proteolityczną aktywację metaloproteinaz macierzy przez plazminę24.
Uszkodzenie ściany aorty przez degradację włókien elastycznych i szkodliwe przestrzenną przebudowę strukturalną indukuje koagulację i zakrzepicę, co skutkuje nieprawidłowym rozmieszczeniem tlenu i składników odżywczych z krwi do ściany aorty8.
Najnowsze badania wykazały, że zakrzep wewnątrznaczyniowy, który współwystępuje z aktywnymi miejscami zapalenia i angiogenezy, jest ściśle związany z tworzeniem się tętniaka aorty8. Zakrzep śródnaczyniowy i komórki zapalne, które infiltrują ścianę naczynia, charakteryzują patogenezę AAA25.
Agregacja zakrzepu może zaburzać dyfuzję tlenu przez ścianę aorty i powodować względną hipoksję i potencjalną apoptozę/martwicę SMC24. Zakrzep-indukowane pozbawienie tlenu i składników odżywczych w ścianie aorty stymuluje proliferację sieci małych naczyń krwionośnych w ścianie tętniaka, indukując rekrutację komórek zapalnych, które produkują mediatory zapalne, prowadząc do osłabienia ściany tętniaka i jego pęknięcia26.
Czynniki genetyczne i mikroRNA w patogenezie AAA
MikroRNA (miRNA) to jednoniciowe cząsteczki RNA o długości około 17-23 nukleotydów, które działają na regulację ekspresji genów i są zaangażowane w wiele procesów komórkowych, w tym proliferację, różnicowanie i apoptozę27.
Niedawno wykazano, że miRNA-29 odgrywa kluczową rolę w tworzeniu tętniaków. Badania wykazały, że hamowanie miRNA-29 zmniejsza tworzenie tętniaków w różnych modelach mysich. Wszystkie te badania wskazują na ten sam mechanizm molekularny: miRNA-29 reguluje ekspresję wielu poziomów docelowych z rolą w macierzy pozakomórkowej, a terapeutyczne hamowanie miR-29 poprawia strukturę i integralność ściany naczynia27.
Rodzina miR-29 obejmuje miR-29a, miR-29b i miR-29c zaangażowane w zmniejszenie ekspresji genów kodujących białka macierzy pozakomórkowej, takie jak elastyna (ELN), kolageny typu I i III oraz fibrylina 1. Wyniki badań opisanych przez Boon i wsp. wykazały, że stężenie miR-29 w tkance aorty starszych myszy było wyższe niż u młodych myszy. Podwyższona ekspresja miR-29 prowadziła do degradacji ECM, powodując osłabienie ściany aorty, czyniąc ją podatną na rozwój tętniaka28.
Rola żelaza w patogenezie AAA
Najnowsze dowody wskazują, że przeładowanie żelazem jest zaangażowane w patogenezę tętniaków aorty brzusznej. W tym przeglądzie omawiamy rolę przeładowania żelazem w progresji AAA i badamy potencjalne mechanizmy zaangażowane w jego patogenezę29.
Przeładowanie żelazem jest zaangażowane w wiele chorób sercowo-naczyniowych, przyczyniając się do ich pojawienia się i progresji. Najnowsze badania wykazały związek między AAA a ogólnoustrojowym metabolizmem żelaza. Zaobserwowano zwiększoną retencję żelaza w tkankach tętniaka i zmniejszone poziomy żelaza w surowicy zarówno u pacjentów z AAA, jak i w modelach zwierzęcych29.
Coraz więcej dowodów coraz bardziej potwierdza rolę metabolizmu żelaza i przeładowania w patogenezie AAA. Uważa się obecnie, że akumulacja żelaza może być czynnikiem przyczynowym w AAA, a nie tylko konsekwencją. Przeładowanie żelazem jest związane z przebudową naczyń w określonych warunkach patologicznych, w tym przy podwyższonych poziomach Ang II30.
Mechanizmy leżące u podstaw odkładania się żelaza w tkankach AAA nie są całkowicie zrozumiałe. Jednakże stan zapalny naczyń odgrywa również centralną rolę w powstawaniu i progresji AAA. Dowody wykazały, że wysokie wewnątrzkomórkowe stężenia żelaza w makrofagach, a nie zwiększone ogólnoustrojowe poziomy żelaza, napędzają stan zapalny. Akumulacja żelaza w makrofagach dodatkowo sprzyja produkcji MMP30.
Przeładowanie żelazem może zaostrzać ten proces poprzez intensyfikację stresu oksydacyjnego, który odgrywa centralną rolę w patofizjologii AAA i wynikających z tego uszkodzeń tkanek i narządów. Dlatego ograniczona akumulacja żelaza może łagodzić stres oksydacyjny, oferując ochronę przed rozwojem AAA31.
Różnice płciowe w patogenezie AAA
Tętniaki aorty, szczególnie tętniaki aorty brzusznej (AAA), wykazują różnice płciowe, z wyższą częstością występowania i ciężkością u mężczyzn niż u kobiet, zarówno u ludzi, jak i w eksperymentalnych modelach mysich32.
Płeć męska od dawna jest uznawana za silny niemodyfikowalny czynnik ryzyka AAA. Kilka badań wykazało, że estrogen chroni przed AA poprzez zmniejszenie niszczenia kolagenu, przebudowę i migrację komórek odpornościowych33.
Ten dymorfizm płciowy jest również obserwowany w eksperymentalnych modelach AAA. Natomiast testosteron, główny androgen, sprzyja występowaniu AAA u samców i samic myszy, chociaż badania epidemiologiczne sugerują, że mężczyźni z AAA mają niższe stężenie testosteronu w surowicy w porównaniu z mężczyznami bez AAA33.
Androgeny hamują również aktywność aortycznej oksydazy lizylowej, która jest niezbędna do kowalencyjnego sieciowania kolagenu i elastyny u myszy33.
Implikacje terapeutyczne patogenezy AAA
Obecnie nie ma dostępnej terapii lekowej dla tętniaka aorty brzusznej (AAA), co napędza znaczne zainteresowanie patogenezą tego schorzenia34. Ograniczona wiedza na temat patofizjologii AAA oraz brak wiarygodnych biomarkerów ekspansji i pęknięcia oznaczają, że interwencja inwazyjna jest jedyną opcją terapeutyczną, którą można obecnie zaoferować pacjentom5.
Obecnie jedynymi parametrami determinującymi potrzebę tej interwencji są średnica AAA, tempo wzrostu i ryzyko chirurgiczne pacjenta. Dlatego fundamentalne znaczenie ma możliwość pogłębienia i poszerzenia naszej wiedzy na temat patofizjologii AAA, a także identyfikacji biomarkerów obecności AAA, jego wielkości, wzrostu i ewentualnego pęknięcia5.
Identyfikacja biomarkerów krążących o wartości diagnostycznej i prognostycznej w AAA stanowi wyzwanie. Obecnie nie jest znany żaden marker biochemiczny tego schorzenia o wystarczającej swoistości i czułości, aby można go było wykorzystać w praktyce klinicznej5.
Żadne duże kontrolowane placebo randomizowane badania z zastosowaniem antybiotyków, leków obniżających ciśnienie krwi, przeciwzapalnych, immunosupresyjnych, przeciwpłytkowych, przeciwzakrzepowych lub modyfikujących lipidy nie wykazały przekonujących dowodów na znaczące spowolnienie wzrostu AAA lub ryzyka pęknięcia6.
Z zidentyfikowanych loci ryzyka AAA wynika, że metabolizm lipidów, rozwój i przebudowa naczyń, dysregulacja macierzy pozakomórkowej i stan zapalny są kluczowymi mechanizmami w patogenezie AAA35. W szczególności wyniki silnie podkreślają krytyczną rolę lipidów i metabolizmu lipidów w patogenezie AAA, czyniąc je kluczowymi celami terapeutycznymi35.
Wreszcie, hamowanie PCSK9 zostało zidentyfikowane jako potencjalna strategia terapeutyczna dla AAA35.
Podsumowanie
Patogeneza tętniaka aorty brzusznej jest złożonym i wieloczynnikowym procesem obejmującym destrukcyjną przebudowę tkanki łącznej ściany aorty. Cztery główne wzajemnie powiązane procesy zaangażowane w rozwój AAA to przewlekły stan zapalny, degradacja macierzy pozakomórkowej, apoptoza komórek mięśni gładkich naczyń oraz stres oksydacyjny.
Lepsze zrozumienie mechanizmów immunologicznych w patogenezie AAA może pomóc w modulacji, innowacji i ulepszeniu metod leczenia36. Badania kluczowych genów w patogenezie AAA mogą również doprowadzić do identyfikacji potencjalnych celów molekularnych dla terapii farmaceutycznych o potencjalnej wartości diagnostycznej dla AAA37.
Należy kontynuować badania nad rolą czynników zapalnych, mikroRNA, przeładowania żelazem oraz różnic płciowych w patogenezie AAA, aby opracować skuteczne strategie terapeutyczne dla tego schorzenia.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.