Szczepionka przeciw wirusowi rotawirusa – Patofizjologia i mechanizm

Szczepionka przeciw wirusowi rotawirusa
Patofizjologia i mechanizm

Szczepionki przeciwko rotawirusom, takie jak Rotarix (monowalentna, atenuowana szczepionka ludzka) oraz RotaTeq (pięciowalentna szczepionka ludzko-zwierzęca), są skutecznym narzędziem w zapobieganiu ciężkim zakażeniom rotawirusowym u niemowląt i małych dzieci. Mechanizm działania opiera się na indukcji odpowiedzi immunologicznej, w tym produkcji przeciwciał IgA ≥20 U/ml, które neutralizują wirusa. Rotawirusy infekują dojrzałe enterocyty jelita cienkiego, powodując biegunkę poprzez zniszczenie komórek, obniżenie ekspresji enzymów wchłaniających, zaburzenia połączeń ścisłych, aktywację jelitowego układu nerwowego oraz działanie enterotoksyny NSP4, która m.in. indukuje wydzielanie chlorków i zakłóca transport glukozy. Szczepienia znacząco redukują hospitalizacje i zgony związane z rotawirusem, zmniejszając zapadalność nawet o 49-92% w krajach stosujących programy szczepień.

Wstęp do szczepionki przeciw wirusowi rotawirusa

Szczepionka przeciw wirusowi rotawirusa to preparat stosowany w celu ochrony przed zakażeniami rotawirusami, które są główną przyczyną ciężkich biegunek u niemowląt i małych dzieci na całym świecie. Rotawirusy powodują zagrażające życiu zapalenie żołądka i jelit, a ogromne obciążenie chorobowe skłoniło naukowców do opracowania skutecznych szczepionek oraz doprowadziło do odkrycia nowych mechanizmów patogenezy wirusów jelitowych i odpowiedzi gospodarza na zakażenie.¹²

Obecnie dostępne są dwie żywe, atenuowane (osłabione) szczepionki przeciwko rotawirusom: Rotarix i RotaTeq, które są licencjonowane w wielu krajach. Szczepienia niemowląt znacząco zmniejszają liczbę hospitalizacji i zgonów związanych z biegunką rotawirusową.¹¹ Wprowadzenie szczepionek przeciwko rotawirusom znacząco obniżyło zapadalność i ciężkość zakażeń rotawirusowych w krajach, które włączyły je do swoich programów szczepień.

Mechanizm patogenezy rotawirusów

Zrozumienie patogenezy rotawirusów jest kluczowe dla rozwoju skutecznych szczepionek. Nasze rozumienie patogenezy choroby opiera się głównie na badaniach z wykorzystaniem różnych modeli zwierzęcych.¹

Infekcja i replikacja rotawirusów

Rotawirusy dostają się do organizmu przez jamę ustną i infekują dojrzałe enterocyty na szczytach kosmków nabłonka jelita cienkiego.¹¹ Replikacja wirusa zachodzi w nabłonku kosmków jelita cienkiego, co prowadzi do strukturalnych i funkcjonalnych zmian w nabłonku.¹¹

Przyłączenie wirusa do komórki gospodarza jest inicjowane przez białko VP4, które przyczepia się do cząsteczek zwanych glikanami na powierzchni komórki.¹ Następnie wirus wnika do komórek ludzkich poprzez endocytozę z udziałem receptorów i tworzy pęcherzyk zwany endosomem.¹

Białka w zewnętrznej warstwie wirusa, znane jako VP7 i kolec VP4, zaburzają błonę endosomu, co powoduje różnicę w stężeniach wapnia. Prowadzi to do rozpadu trimerów VP7 na pojedyncze podjednostki białkowe i tworzenia cząsteczki dwuwarstwowej.¹ Jedenaście dwuniciowych segmentów RNA pozostaje w obrębie ochrony dwóch białkowych osłon, a wirusowa polimeraza RNA zależna od RNA tworzy transkrypty mRNA dwuniciowego genomu wirusowego.¹

Mechanizm biegunki rotawirusowej

Biegunka jest głównym objawem klinicznym zakażenia rotawirusem u niemowląt i małych dzieci. Charakterystyczną cechą biegunki wywołanej przez wirusy, która odróżnia ją od biegunki wywołanej przez bakterie, jest niewielki stan zapalny w zakażonych jelitach.¹

Patogeneza choroby ma charakter wieloczynnikowy, a biegunka z zaburzeniami wchłaniania występuje z powodu:¹

Zniszczenia enterocytów wchłaniających przez wirusa¹¹
Wywołanego przez wirusa obniżenia ekspresji enzymów wchłaniających¹
Zmian funkcjonalnych w połączeniach ścisłych między enterocytami, prowadzących do przecieku przeznabłonkowego¹¹
Niedokrwienia kosmków¹
Aktywacji jelitowego układu nerwowego¹¹
Wydzielania jelitowego stymulowanego przez wewnątrzkomórkowe lub pozakomórkowe działanie niestrukturalnego białka rotawirusa NSP4¹¹

Rola NSP4 jako enterotoksyny

Szczególnie istotną rolę w patogenezie rotawirusowej odgrywa białko NSP4, które zostało opisane jako pierwsza enterotoksyna wirusowa.¹¹ NSP4 zaburza homeostazę wapnia poprzez aktywność wiroporyny¹ i ma liczne efekty patogenne:

Indukuje zależne od wieku i jonów wapnia wydzielanie chlorków¹
Zakłóca transport SGLT1 (kotransporter 2 sodu/glukozy) i reabsorpcję wody¹
Zmniejsza aktywność disacharydaz błony rąbka szczoteczkowego¹
Aktywuje zależne od jonów wapnia odruchy wydzielnicze jelitowego układu nerwowego¹
Jest wydzielane i w formie pozakomórkowej, modyfikowanej przez enzymy proteazy w jelicie, działa jako enterotoksyna na niezakażone komórki poprzez receptory integrynowe¹

W zakażonym jelicie obserwuje się również podwyższony poziom produkcji prostaglandyny E2, która może indukować śmierć komórek nabłonka.¹ Jednym z głównych skutków zakażenia rotawirusowego jest zmniejszenie aktywności disacharydaz jelitowych przy stosunkowo nienaruszonym rąbku szczoteczkowym błony jelitowej.¹

Zakażenie ogólnoustrojowe rotawirusami

Zakażenie rotawirusem nie ogranicza się tylko do jelita – jego rozprzestrzenianie się poza jelito zostało udokumentowane ponad 45 lat temu u myszy, gdy wirus wykryto w wielu narządach.¹ Jest jasne, że wszystkie zakażone osoby i zwierzęta przechodzą przynajmniej krótki okres wiremii, a wirus można wykryć w kilku innych tkankach gospodarzy z prawidłową odpornością.¹

Do dwóch trzecich dzieci z ciężkim zapaleniem żołądka i jelit wywołanym przez rotawirusa wykazuje obecność antygenu rotawirusa w surowicy (antygenemia), a u dzieci można wykryć RNA rotawirusa w surowicy.¹¹ Konsekwencje kliniczne takiego zakażenia ogólnoustrojowego pozostają jednak niejasne.¹

Interakcje z układem odpornościowym

Rotawirusy wykształciły mechanizmy zapobiegające odpowiedzi przeciwwirusowej gospodarza. Białko rotawirusa NSP1 przeciwdziała działaniom interferonów typu 1 poprzez hamowanie aktywacji NFκB, indukując zależną od proteasomu degradację β-TrCP – jest to nowy mechanizm antagonizmu wobec interferonu.¹ Ponadto NSP1 hamuje aktywację STAT1 pośredniczoną przez interferon.¹

Szczepionki przeciw rotawirusowi – typy i mechanizm działania

Szczepionki przeciwko rotawirusom zostały opracowane na bazie szczepów rotawirusa zwierzęcego, reasortantów rotawirusa ludzko-zwierzęcego (geny ze szczepów ludzkich i zwierzęcych), atenuowanych ludzkich rotawirusów, podjednostek wirionów rotawirusa i cząstek wirusopodobnych.¹

Mechanizm działania dostępnych szczepionek

Obecnie na rynku dostępne są dwie główne szczepionki przeciwko rotawirusom:

RotaTeq – pięciowalentna szczepionka na bazie bydlęcej, która jest kombinacją szczepu bydlęcego wirusa, niewywołującego choroby u ludzi, i komponentu ludzkiego rotawirusa, który nie może wywołać aktywnego zakażenia. Te komponenty są następnie podawane razem w dawce doustnej i wywołują odpowiedź immunologiczną bez faktycznego powodowania choroby, zapewniając w ten sposób ochronę przed przyszłą chorobą.¹¹
Rotarix – monowalentna szczepionka powstała ze szczepu ludzkiego rotawirusa, który został odpowiednio osłabiony, aby nie powodować aktywnej choroby, jednocześnie wywołując odpowiedź immunologiczną u pacjenta.¹¹

Obie szczepionki są żywymi, atenuowanymi szczepionkami, które replikują się w jelicie cienkim i indukują odporność.¹¹ Po immunizacji następuje immunogenność poprzez odpowiedź przeciwciał; serokonwersja jest definiowana jako przeciwciała anty-rotawirusowe IgA ≥20 U/ml po szczepieniu, co nadaje aktywną odporność poprzez stymulację produkcji endogennie wytwarzanych przeciwciał.¹

Mechanizm działania szczepionek przeciwko rotawirusom nie jest jednak w pełni poznany. Dokładny mechanizm immunologiczny, za pomocą którego zarówno RotaTeq, jak i ROTARIX chronią przed zapaleniem żołądka i jelit wywołanym przez rotawirusa, pozostaje nieznany.¹

Specyficzność ochrony szczepionek

Rotarix jest wskazany w szczególności do zapobiegania zapaleniu żołądka i jelit wywołanemu przez rotawirusa serotypów G1, G3, G4 i G9, natomiast RotaTeq jest wskazany do zapobiegania zapaleniu żołądka i jelit wywołanemu przez serotypy G1, G2, G3, G4 i G9.¹¹ Obie szczepionki mogą zapewniać odporność na inne serotypy.

Racjonalną podstawą opracowania szczepionki Rotarix było to, że pojedyncze naturalne zakażenie rotawirusem, objawowe lub bezobjawowe, zapewnia ochronną odporność przeciwko późniejszej ciężkiej chorobie, niezależnie od serotypu.¹

Molekularne podstawy atenuacji szczepionki opartej na WC3 (RotaTeq) nie są obecnie znane.¹ Molekularne podstawy ograniczenia zakresu gospodarza rotawirusów są ogólnie słabo zrozumiane.¹

Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę przeciw rotawirusowi

Korelaty ochrony

Immunologiczne korelaty ochrony przed rotawirusem nie są w pełni zrozumiane.¹¹¹ Pomimo trzech dekad badań, korelaty odpornościowe ochrony przed zakażeniem i chorobą rotawirusową nie są całkowicie poznane.¹

Przeciwciała neutralizujące przeciwko antygenom VP7 i VP4 odgrywają wyraźną rolę w ochronie po naturalnym zakażeniu rotawirusem, ale ich rola w odporności indukowanej przez szczepionkę przeciwko rotawirusowi jest mniej jasna.¹ Obecne żywe doustne szczepionki przeciwko rotawirusom opierają się na koncepcji, że odporność na antygeny powierzchniowe rotawirusa jest niezbędna lub ważna dla ochrony indukowanej przez szczepionkę. Jednakże szczepionki, które wywołują niskie poziomy przeciwciał w surowicy, okazały się skuteczne w badaniach terenowych.¹

Prawdopodobnie istotne dla ochrony przed chorobą są przeciwciała surowicze i śluzówkowe przeciwko VP7 i VP4.¹ Odporność komórkowa prawdopodobnie odgrywa rolę w ochronie i w powrocie do zdrowia po zakażeniu.¹

Interferencja przeciwciał matczynych

Skuteczność szczepionki przeciwko rotawirusowi jest znacznie zmniejszona w krajach o niższych i średnich dochodach w porównaniu z krajami o wysokich dochodach. Badania obserwacyjne kohort w krajach o niższych i średnich dochodach wykazały odwrotną korelację między mianami przeciwciał matczynych, zarówno w surowicy, jak i mleku matki, a odpowiedzią niemowląt na szczepienie przeciwko rotawirusowi.¹

Przeciwciała matczyne są przenoszone do niemowlęcia za pośrednictwem dwóch odrębnych dróg: (1) przenoszenie przez łożysko immunoglobuliny G (IgG) do krążenia niemowlęcia; oraz (2) przenoszenie przez mleko matki przede wszystkim IgA do przewodu pokarmowego niemowlęcia.¹ Jednakże dowody z badań obserwacyjnych na poziomie populacji i modelowania zwierzęcego sugerują, że przeciwciało matczyne pochodzące z mleka matki również zakłóca skuteczność szczepionki przeciwko rotawirusowi.¹

Szczepionki przeciwko rotawirusowi są podawane doustnie, więc mogą być również dotknięte przez przeciwciała na błonie śluzowej jelita, głównie IgA dostarczane do niemowlęcia za pośrednictwem mleka matki.¹ Jednak badania w wielu populacjach krajów o niższych i średnich dochodach wykazały, że powstrzymywanie się od karmienia piersią przez pewien okres przed i po szczepieniu przeciwko rotawirusowi nie zmienia wskaźników serokonwersji.¹

Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki przeciw rotawirusowi

Skuteczność szczepionek

Badania bezpieczeństwa i skuteczności w Afryce i Azji wykazały, że szczepionki znacznie zmniejszyły ciężką chorobę wśród niemowląt w krajach rozwijających się, gdzie występuje większość zgonów związanych z rotawirusem.¹ Przegląd systematyczny Cochrane z 2021 r. doszedł do wniosku, że szczepionki Rotavac, Rotateq i Rotarix są bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu biegunce związanej z zakażeniem rotawirusem.¹

Częstość występowania i ciężkość zakażeń rotawirusem znacznie się zmniejszyły w krajach, które wdrożyły szczepionkę przeciwko rotawirusowi. W Stanach Zjednoczonych szczepienia zmniejszyły hospitalizacje związane z rotawirusem nawet o 86% od 2006 roku.¹ Dodatkowo szczepionki mogą również zapobiegać chorobom u niezaszczepionych dzieci poprzez ograniczenie ekspozycji przez liczbę krążących zakażeń.¹

Przegląd dostępnych danych z badań klinicznych z krajów rutynowo stosujących szczepionki przeciwko rotawirusowi w swoich krajowych programach szczepień z 2014 r. wykazał, że szczepionki przeciwko rotawirusowi zmniejszyły hospitalizacje z powodu rotawirusa o 49-92% i hospitalizacje z powodu biegunki ze wszystkich przyczyn o 17-55%.¹

Ryzyko wgłobienia jelit

W badaniach po wprowadzeniu do obrotu stwierdzono związek między szczepieniem przeciwko rotawirusowi a wgłobieniem jelit (intussuscepcją). Rzeczywisty mechanizm, w jaki szczepionka przeciwko rotawirusowi prowadziłaby do wgłobienia, jest niejasny. Wysunięto hipotezę, że co najmniej wcześniejsza szczepionka przeciwko rotawirusowi RotaShield powodowała reaktywną hiperplazję limfoidalną, która działała jako punkt wiodący w tworzeniu wgłobienia.¹

Badania sugerują, że istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko wgłobienia w ciągu 21 dni od pierwszej dawki szczepionki. Jednak w pierwszym tygodniu po szczepieniu nie stwierdzono szczególnego ryzyka wgłobienia.¹ Ustalenie to jest zgodne z ostatnio opublikowanymi szacunkami. Korzyści z programu szczepień przeciwko rotawirusowi przewyższają możliwe małe ryzyko wgłobienia.¹

Światowa Organizacja Zdrowia zaleca, aby szczepionka przeciwko rotawirusowi była uwzględniona we wszystkich krajowych programach szczepień, ponieważ ryzyko wgłobienia po szczepieniu przeciwko rotawirusowi pozostaje bardzo niskie w porównaniu z korzyściami z zapobiegania wpływowi ciężkiej i śmiertelnej biegunki.¹

Aktualne szczepionki przeciwko rotawirusom okazały się również rzadkimi przyczynami niedrożności jelit (wgłobienia), dotykającymi około 1 na 100 000 dzieci, zwykle występującymi w ciągu tygodnia po otrzymaniu pierwszej lub drugiej dawki szczepionki.¹ Ponieważ obie obecne szczepionki przeciwko rotawirusowi zapobiegają rotawirusowi, a tym samym zapobiegają temu rzadkiemu zablokowaniu jelit, powstało pytanie, co jest rzadsze, niedrożność jelit spowodowana przez szczepionkę czy przez naturalne zakażenie.¹

Częstość występowania wgłobienia u osób, które otrzymały szczepionkę przeciwko rotawirusowi, okazała się podobna do tej, która występowała naturalnie – około 1 na 100 000 niemowląt. Dlatego szczepionka przeciwko rotawirusowi została ponownie dodana do harmonogramu szczepień niemowląt w USA i jest zalecana dla wszystkich niemowląt.¹

Wyzwania i przyszłe kierunki w rozwoju szczepionek przeciwko rotawirusom

Ograniczenia aktualnych szczepionek

Mimo imponującego postępu, wiele pozostaje do nauczenia się o zakażeniu rotawirusem. Wciąż nie znamy mechanizmu, w jaki obecne szczepionki indukują odporność na szeroką gamę serotypów napotykanych w naturze.¹

Powszechne wdrażanie szczepionek jest trudne ze względu na ograniczenia wiekowe dotyczące podawania tych szczepionek. Przewlekłe zakażenia rotawirusem u dzieci z obniżoną odpornością mogą pozostać problemem i wymagać opracowania nowych terapii, w tym leków przeciwwirusowych.¹

Nowe podejścia do szczepionek

Niereaktywne szczepionki przeciwko rotawirusowi, które są podawane pozajelitowo, są w fazie badań klinicznych i mają potencjał do zmniejszenia różnic w skuteczności i obaw dotyczących bezpieczeństwa związanych z żywymi doustnymi szczepionkami przeciwko rotawirusowi.¹

Badanie z 2021 roku opisuje opracowanie zmodyfikowanej nukleozydowo szczepionki mRNA inkapsułowanej w nanocząsteczkach lipidowych (LNP) i kodującej białko VP7 z typu G1 rotawirusa. Szczepionka wywołała silną przeciwwirusową odpowiedź immunologiczną charakteryzującą się przeciwwirusowymi klasterami różnicowania CD8.¹

Przyszłe badania określą, czy inne metody zapobiegania, takie jak szczepionki niereaktywne i leki przeciwwirusowe, będą potrzebne do leczenia choroby u dzieci z obniżoną odpornością.¹

Potrzeba dalszych badań

Ulepszenie dwóch nowych szczepionek i opracowanie następnej generacji szczepionek przeciwko rotawirusowi jest utrudnione przez naszą ograniczoną wiedzę na temat mechanizmów patogenezy rotawirusa i podstaw ochrony przed zapaleniem żołądka i jelit związanym z rotawirusem.¹

Badania odpowiedzi immunologicznej śluzówki na rotawirusa, a ogólnie odpowiedzi immunologicznej u dzieci, będą ważne dla opracowania korelatów ochrony dla szczepionek przeciwko rotawirusowi.¹

Wiele pozostaje do nauczenia się o tym, jak poprawić powodzenie szczepionki, jakie są molekularne determinanty zakresu gospodarza i zjadliwości oraz jakie są interakcje wirusa z gospodarzem, które napędzają jego sukces replikacyjny, wśród wielu innych ważnych pytań.¹

Ostatecznie, opracowanie odpowiednich modeli zwierzęcych interferencji przeciwciał matczynych jest potrzebne do określenia, jakie alternatywne podejścia lub projekty szczepionek mogą bezpiecznie i skutecznie przezwyciężyć interferencję przeciwciał matczynych w szczepieniu niemowląt przeciwko rotawirusowi.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Rotaviruses: from pathogenesis to vaccination
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3690811/
Rotaviruses cause life-threatening gastroenteritis in children worldwide; the enormous disease burden has focused efforts to develop vaccines and led to the discovery of novel mechanisms of gastrointestinal virus pathogenesis and host responses to infection. […] Recent insights into rotavirus pathogenesis are also discussed, including information on extra-intestinal infection, viral antagonists of the interferon response and the first described viral enterotoxin. […] Virus virulence is related to properties of the proteins encoded by a subset of the 11 viral genes. Virus virulence is multigenic and has been associated with genes 3, 4, 5, 9, and 10. […] Diarrhea is the main clinical manifestation of rotavirus infection in infants and young children. A hallmark of viral-induced diarrhea that distinguishes it from bacterial-induced diarrhea is that little inflammation is seen in infected intestines.
#1
https://journals.lww.com/co-gastroenterology/fulltext/2009/01000/Rotavirus_vaccines_and_pathogenesis__2008.7.aspx?exportImagesToPpt=true&generateEpub=Article%7Cco-gastroenterology:2009:01000:00007%7C10.1097/mog.0b013e328317c897%7C
Rotaviruses cause life-threatening gastroenteritis in children throughout the world. The burden of disease has resulted in the development of two live, attenuated vaccines that are now licensed in many countries. […] Live attenuated rotavirus vaccines are used to protect infants against severe rotavirus-induced gastroenteritis and, RotaTeq, a pentavalent bovine-based vaccine, and, Rotarix, a monovalent human rotavirus, are now currently licensed in many countries. […] However, universal vaccine implementation is challenging due to age limitations on administration of these vaccines. Chronic rotavirus infections in immunocompromised children may remain a problem and require the development of new treatments including antiviral drugs. Increasing data on the mechanisms of action of the rotavirus enterotoxin highlight this pleiotropic protein as a good target as well as a unique calcium agonist. […] Future studies will determine whether other methods of prevention, such as nonreplicating vaccines and antiviral drugs, will be needed to treat disease in immunocompromised children.
#1 Rotavirus vaccine – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Rotavirus_vaccine
A rotavirus vaccine is a vaccine used to protect against rotavirus infections, which are the leading cause of severe diarrhea among young children. […] Immunizing babies decreases rates of rotavirus disease among older people and those who have not been immunized. […] The vaccines are made with weakened rotavirus. […] Safety and efficacy trials in Africa and Asia found that the vaccines dramatically reduced severe disease among infants in developing countries, where a majority of rotavirus-related deaths occur. […] A 2021 Cochrane systematic review concluded that Rotavac, Rotateq, and Rotarix vaccines are safe and are effective at preventing diarrhea that is related to a rotavirus infection. […] The incidence and severity of rotavirus infections has declined significantly in countries that have acted on the recommendation to introduce the rotavirus vaccine.
#1 Rotaviruses: from pathogenesis to vaccination
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3690811/
Our understanding of disease pathogenesis is based primarily on studies in a variety of animal models. Disease pathogenesis is multifactorial and malabsorptive diarrhea occurs due to virus-mediated destruction of absorptive enterocytes, virus-induced downregulation of the expression of absorptive enzymes, and functional changes in tight junctions between enterocytes that lead to paracellular leakage. […] There is a secretory component of rotavirus diarrhea that is thought to be mediated by activation of the enteric nervous system and the effects of NSP4the first described virus-encoded enterotoxin. […] Rotavirus infection is not limited to the intestineits extra-intestinal spread was documented over 45 years ago in mice, when virus was detected in multiple organs. […] It is clear that all infected individuals and animals undergo at least a short period of viremia and virus can be detected in the several other tissues of immunocompetent hosts.
#1 Chapter 19: Rotavirus | Pink Book | CDC
https://www.cdc.gov/pinkbook/hcp/table-of-contents/chapter-19-rotavirus.html
The virus enters the body through the mouth. […] Viral replication occurs in the villous epithelium of the small intestine. […] Up to two-thirds of children with severe rotavirus gastroenteritis show the presence of rotavirus antigen in serum (antigenemia) and children can have rotavirus RNA detected in serum. […] Infection may result in decreased intestinal absorption of sodium, glucose, and water, and decreased levels of intestinal lactase, alkaline phosphatase, and sucrase activity, and may lead to isotonic diarrhea. […] The immune correlates of protection from rotavirus are not fully understood. […] Serum and mucosal antibodies against VP7 and VP4 are probably important for protection from disease. […] Cell-mediated immunity probably plays a role in protection and in recovery from infection.
#1 Differences of Rotavirus Vaccine Effectiveness by Country: Likely Causes and Contributing Factors
https://www.mdpi.com/2076-0817/6/4/65
Rotaviruses infect the mature enterocytes at the tips of the villous epithelium of the small intestine. Upon release of replicated viral progeny, epithelia are destroyed leading to an absorptive diarrhea. A crypt cell hyperplasia to replace the lost villous epithelium is accompanied by a secretory diarrhea component. The RV NSP4 acts as an enterotoxin, and the enteric nervous system is also involved in the emergence of diarrhea and vomiting. The pathogenesis of RV AGE is multifactorial, and various RV gene products (VP3, VP4, VP7, NSP1, NSP2, NSP3 and NSP4) were found to be involved. […] Rotaviruses are a major cause of acute gastroenteritis in infants and young children worldwide and in many other mammalian and avian host species. […] Various factors that have been identified or suggested as being involved in the differences of rotavirus vaccine effectiveness are reviewed here. Recognition of these factors will help to achieve gradual worldwide improvement of rotavirus vaccine effectiveness.
#1 Rotavirus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Rotavirus
NSP4 is also secreted. This extracellular form, which is modified by protease enzymes in the gut, is an enterotoxin which acts on uninfected cells via integrin receptors, which in turn cause and increase in intracellular calcium ion concentrations, secretory diarrhoea and autophagy. […] Rotaviruses replicate mainly in the gut, and infect enterocytes of the villi of the small intestine, leading to structural and functional changes of the epithelium. […] The attachment of the virus to the host cell is initiated by VP4, which attaches to molecules, called glycans, on the surface of the cell. […] The eleven dsRNA strands remain within the protection of the two protein shells and the viral RNA-dependent RNA polymerase creates mRNA transcripts of the double-stranded viral genome. […] The rotavirus protein NSP1 counteracts the effects of type 1 interferons by suppressing the activity of the interferon regulatory proteins IRF3, IRF5 and IRF7.
#1 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/health/Rotavirus-Mechanisms.aspx
Rotavirus is the dominant cause of infant gastroenteritis worldwide and is associated with substantial mortality in developing countries. […] Despite its significant clinical importance, the pathophysiological mechanisms by which rotavirus induces fluid and electrolyte secretion are still not fully understood. […] The mechanism that causes vomiting, which is characteristic of the early illness, is poorly understood. […] Studies of rotavirus infection of polarized intestinal epithelial cells demonstrate that these viruses infect cells differently, depending on whether or not they require sialic acid for initial binding, and the infection can alter epithelial cell functions. […] Upon binding, the virus enters human cells via receptor-mediated endocytosis and forms a vesicle known as an endosome.
#1 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/health/Rotavirus-Mechanisms.aspx
Proteins in the outer layer of the virus, which are known as VP7 and VP4 spike, disrupt the membrane of the endosome, which creates a difference in calcium concentrations. […] This results in the breakdown of VP7 trimers into single protein subunits and the formation of a double-layered particle. […] The mechanism of diarrhea is multicomponent in nature and results from the direct effects of the virus infection itself, as well as the indirect effects of infection and the host response. […] Therefore, diarrhea may be caused by several mechanisms, including malabsorption that occurs secondary to the destruction of enterocytes, villus ischemia, activation of the enteric nervous system, as well as intestinal secretion stimulated by the intracellular or extracellular action of the rotavirus non-structural protein NSP4.
#1 Rotavirus infection | Nature Reviews Disease Primers
https://www.nature.com/articles/nrdp201783
Rotavirus primarily infects enterocytes and induces diarrhoea through the destruction of absorptive enterocytes (leading to malabsorption), intestinal secretion stimulated by rotavirus non-structural protein 4 and activation of the enteric nervous system. […] In addition, rotavirus infections can lead to antigenaemia (which is associated with more severe manifestations of acute gastroenteritis) and viraemia, and rotavirus can replicate in systemic sites, although this is limited. […] The immune correlates of protection against rotavirus reinfection and recovery from infection are poorly understood, although rotavirus-specific immunoglobulin A has a role in both aspects. […] Rotavirus disrupts calcium homeostasis by NSP4 viroporin activity. […] Rotavirus enterotoxin nonstructural protein 4 targets mitochondria for activation of apoptosis during infection.
#1 Rotavirus infection | Nature Reviews Disease Primers
https://www.nature.com/articles/nrdp201783
NSP4 enterotoxin of rotavirus induces paracellular leakage in polarized epithelial cells. […] Rotavirus strategies against the innate antiviral system. […] Rotavirus NSP1 inhibits NFB activation by inducing proteasome-dependent degradation of -TrCP: a novel mechanism of IFN antagonism. […] Rotavirus NSP1 protein inhibits interferon-mediated STAT1 activation.
#1 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/health/Rotavirus-Mechanisms.aspx
The NSP4 protein of rotavirus, which has been described as the first viral enterotoxin, has a significant role in causing diarrhea. […] One of the main effects of rotaviral infection is a decrease in intestinal disaccharidase activities with a relatively intact intestinal brush border membrane. […] Elevated levels of prostaglandin E2 production is observed in the rotavirus infected intestine, which can induce epithelial cell death. […] The end-result of rotavirus infection can be a decreased intestinal absorption of sodium, glucose, and water, as well as a reduction in the levels of intestinal lactase, sucrase activity, and alkaline phosphatase.
#1 Rotavirus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Rotavirus
Rotaviruses are the most common cause of diarrhoeal disease among infants and young children. […] The virus is transmitted by the faecaloral route. It infects and damages the cells that line the small intestine and causes gastroenteritis (which is often called „stomach flu” despite having no relation to influenza). […] The diarrhoea is caused by multiple activities of the virus. Malabsorption occurs because of the destruction of gut cells called enterocytes. The toxic rotavirus protein NSP4 induces age- and calcium ion-dependent chloride secretion, disrupts SGLT1 (sodium/glucose cotransporter 2) transporter-mediated reabsorption of water, apparently reduces activity of brush-border membrane disaccharidases, and activates the calcium ion-dependent secretory reflexes of the enteric nervous system.
#1 Rotavirus Vaccines: an Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2223838/
Rotavirus infection is the most common cause of severe diarrhea disease in infants and young children worldwide and continues to have a major global impact on childhood morbidity and mortality. […] The virus infects the mature villus epithelial cells of the small intestine, and infection often leads to fever, vomiting, and diarrhea in children. Dehydration and electrolyte disturbances are the major sequelae of rotavirus infection and occur most often in the youngest children. Rotavirus infection is usually localized to the intestine; however, recent studies reported antigenemia or viremia in children with rotavirus diarrhea. […] Four major structural and nonstructural proteins are of interest in vaccine development: VP6, NSP4, VP7, and VP4. VP6, the most abundant viral structural protein, is found in the inner capsid. VP6 bears group-specific antigenic determinants. NSP4 is a nonstructural protein and has been shown to be an enterotoxin.
#1 Rotaviruses: from pathogenesis to vaccination
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3690811/
The clinical consequences of such systemic infection remain unclear. […] The rationale underlying the development of Rotarix was that a single natural rotavirus infection, either symptomatic or asymptomatic, provides protective immunity against subsequent severe disease, irrespective of serotype. […] The molecular basis for the attenuation of the WC3-based vaccine is not presently known. […] The molecular basis for host range restriction of rotaviruses in general is poorly understood. […] Despite this impressive progress, much remains to be learned about rotavirus infection. We still do not know the mechanism by which current vaccines induce immunity to the broad array of serotypes encountered in nature.
#1 Rotavirus vaccines for infants – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/rotavirus-vaccines-for-infants
Rotavirus vaccination of infants will be discussed below. The pathogenesis, clinical presentation, and diagnosis of rotavirus gastroenteritis are discussed separately, as are general measures to prevent viral gastroenteritis in children. […] Rotavirus vaccines have been developed from animal rotavirus strains, human-animal rotavirus reassortants (genes from human and animal strains), attenuated human rotaviruses, subunits of rotavirus virions, and virus-like particles. […] The effects of infant immunization on rotavirus serotype prevalence are discussed below.
#1 Rotavirus vaccine | EBSCO Research Starters
https://www.ebsco.com/research-starters/consumer-health/rotavirus-vaccine
The rotavirus vaccine prevents infection with rotavirus, a pathogen that invades the gastrointestinal system and can cause severe disease accompanied by vomiting, diarrhea, and fever. […] The mechanism of action of the rotavirus vaccine depends upon the brand administered. The RotaTeq vaccine is a combination of a bovine strain of the virus that does not cause disease in humans and a component of the human rotavirus that cannot cause active infection. These components are then administered together in an oral dose and elicit an immune response without actually causing the disease, therefore providing protection from future illness. […] The Rotarix brand of the vaccine is derived from a strain of human rotavirus that has been weakened enough to not cause active disease, while still eliciting an immune response from the patient.
#1 Rotavirus: The Disease & Vaccines | Children’s Hospital of Philadelphia
https://www.chop.edu/vaccine-education-center/vaccine-details/rotavirus-vaccine
The first rotavirus vaccine, RotaTeq, is made from a strain of rotavirus that was originally isolated from a calf. Human rotavirus proteins responsible for evoking protective antibodies, but incapable of causing disease, were also added. This combination of a calf rotavirus, which can’t cause disease in children, with human rotavirus proteins, which protect against disease, allows babies to develop immunity without getting sick. […] The second rotavirus vaccine, Rotarix, is made from one type of rotavirus originally isolated from a person and weakened in the lab. […] The current rotavirus vaccines have also been found to be rare causes of intestinal blockage (intussusception) affecting about 1 in 100,000 children, usually occurring within a week after getting the first or second dose of vaccine.
#1 Rotavirus Vaccine
https://www.pediatriconcall.com/drugs/rotavirus-vaccine/81
A live vaccine that replicates in the small intestine and promotes active immunity to rotavirus gastroenteritis. […] Rotarix is specifically indicated for prevention of rotavirus gastroenteritis caused by serotypes G1, G3, G4, and G9 and RotaTeq is specifically indicated for prevention of rotavirus gastroenteritis caused by serotypes G1, G2, G3, G4, and G9.
#1 Rotarix, RotaTeq (rotavirus oral vaccine, live) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more
https://reference.medscape.com/drug/rotarix-rotateq-rotavirus-oral-vaccine-live-343148
Live, attenuated vaccine; following immunization, immunogenicity occurs by antibody response; seroconversion is defined as antirotavirus IgA antibodies 20 U/mL post-vaccination; conveys active immunity via stimulation of production of endogenously produced antibodies […] Replicates in small intestine and incudes immunity […] Rotarix is indicated for prevention of rotavirus gastroenteritis caused by serotypes G1, G3, G4, and G9; RotaTeq is indicated for gastroenteritis caused by serotypes G1, G2, G3, and G4; both vaccines may provide immunity to other serotypes.
#1 Everything You Need To Know About The Rotavirus Vaccine
https://justtheinserts.com/rotavirus/
RotaTeq is a live viral vaccine that replicates in the small intestine and induces immunity. […] The exact immunologic mechanism by which RotaTeq protects against rotavirus gastroenteritis is unknown. […] ROTARIX contains a live, attenuated human rotavirus that replicates in the small intestine and induces immunity. […] The exact immunologic mechanism by which ROTARIX protects against rotavirus gastroenteritis is unknown.
#1 Rotavirus Vaccines: an Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2223838/
VP7 and VP4 are structural proteins found in the outer capsid. These two proteins define the serotype of the virus and are considered to be critical for vaccine development because they are targets for neutralizing antibodies that may provide both serotype-specific and, in some instances, cross-reactive protection. […] The pathogenic mechanisms involved in intussusception following vaccination are currently unknown. […] Despite three decades of research, the immune correlates of protection from rotavirus infection and disease are not completely understood. […] Neutralizing antibodies against VP7 and VP4 antigens clearly play a role in protection after natural rotavirus infection, but their role in rotavirus vaccine-induced immunity is less clear. […] The current live oral rotavirus vaccines rely on the concept that immunity to the rotavirus surface antigens is essential or important for vaccine-induced protection. However, vaccines that elicit low levels of serum antibodies have been effective in field trials. […] Each new vaccine candidate must be tested in large field trials for efficacy.
#1 Maternal antibody interference contributes to reduced rotavirus vaccine efficacy in developing countries | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009010
Rotavirus (RV) vaccine efficacy is significantly reduced in lower- and middle-income countries (LMICs) compared to high-income countries. This review summarizes current research into the mechanisms behind this phenomenon, with a particular focus on the evidence that maternal antibody (matAb) interference is a contributing factor to this disparity. […] Observational studies of cohorts in LMICs demonstrated an inverse correlation between matAb titers, both in serum and breast milk, and infant responses to RV vaccination. However, a causal link between maternal humoral immunity and reduced RV vaccine efficacy in infants has yet to be definitively established, partially due to limitations in current animal models of RV disease. […] Increased vaccine doses and later age of vaccine administration have been strategies applied to overcome matAb interference, but these approaches are difficult to safely implement in the setting of RV vaccination in LMICs. Ultimately, the development of relevant animal models of matAb interference is needed to determine what alternative approaches or vaccine designs can safely and effectively overcome matAb interference of infant RV vaccination.
#1 Maternal antibody interference contributes to reduced rotavirus vaccine efficacy in developing countries | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009010
MatAbs are transferred to the infant via 2 distinct routes: (1) placental transfer of immunoglobulin G (IgG) into infant circulation; and (2) breast milk transfer of primarily IgA into the infant gastrointestinal tract. […] However, evidence from both population-level observational and animal modeling studies suggest that breast milk-derived matAb also interferes with RV vaccine efficacy. […] While observational studies in animal and human populations have established a link between maternal immunity and infant vaccine efficacy, mechanistic studies demonstrating that matAb interference causes a reduction in RV vaccine efficacy are still needed. […] Several mechanisms have been proposed for IgG-mediated matAb interference against different viruses, including neutralization of live-attenuated vaccines, epitope masking, cross-linking of B cell receptors (BCRs) and inhibitory Fc receptor IIB (FcRIIB), vaccine antigen removal via antibody-mediated phagocytosis, and downstream inhibition of B cell differentiation into plasma or memory B cells.
#1 Maternal antibody interference contributes to reduced rotavirus vaccine efficacy in developing countries | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009010
RV vaccines are orally administered, so they may also be affected by Abs at the intestinal mucosa, primarily IgA delivered to the infant via breast milk. […] However, studies in multiple LMIC populations have shown that abstaining from breastfeeding for a period before and after RV vaccination does not change seroconversion rates. […] Several strategies can help circumvent matAb interference, but each comes with its own risks. […] For example, while increasing the vaccine antigen dose may overcome matAb interference, a matAb-exceeding dose could also lead to pathology due to excessive replication of live vaccine virus or an improper immune response. […] Effective RV vaccines currently exist, but efficacy of these vaccines is significantly reduced in LMICs. […] While many factors likely contribute to this reduction in efficacy, matAb interference is clearly associated with reduced vaccine efficacy, but further study is needed to isolate matAb interference as a contributing factor and fully establish a causal link.
#1 Rotavirus vaccine – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Rotavirus_vaccine
In the United States, vaccination has reduced rotavirus-related hospitalizations by as much as 86% since 2006. […] Additionally, the vaccines may also prevent illness in non-vaccinated children by limiting exposure through the number of circulating infections. […] A 2014 review of available clinical trial data from countries routinely using rotavirus vaccines in their national immunization programs found that rotavirus vaccines have reduced rotavirus hospitalizations by 49-92% and all-cause diarrhea hospitalizations by 17-55%. […] The World Health Organization recommends that rotavirus vaccine be included in all national immunization schedules because the risk of intussusception following rotavirus vaccination remains very low compared with the benefits of preventing the impact of severe and deadly diarrhoea.
#1 Evaluation of the Intussusception Risk after Pentavalent Rotavirus Vaccination in Finnish Infants | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0144812
An association between rotavirus immunisation and intussusception (IS) has been suggested with present rotavirus vaccines in post-licensure studies. […] The actual mechanism how rotavirus vaccine would lead to IS is unclear. It has been hypothesized that at least the earlier rotavirus vaccine RotaShield caused reactive lymphoid hyperplasia, which acted as a leading point in IS formation. […] It is also the time when majority of adverse events are reported for example to VAERS system. Furthermore, it corresponds to the period of peak intestinal replication of vaccine virus. […] Our study suggests that there is a slightly increased risk of getting IS during the 21 days since the first vaccine dose. However, during the first post-vaccination week we did not find any particular risk of IS. […] The finding is in line with the recent published estimates. The benefits of rotavirus immunisation programme outweigh possible small risks of intussusception.
#1 Rotavirus: The Disease & Vaccines | Children’s Hospital of Philadelphia
https://www.chop.edu/vaccine-education-center/vaccine-details/rotavirus-vaccine
Because both current rotavirus vaccines prevent rotavirus and therefore prevent this rare intestinal blockage the question became which was rarer, intestinal blockage caused by the vaccine or by natural infection. […] The rate of intussusception in those who received the rotavirus vaccine was found to be similar to that which occurred naturally about 1 of every 100,000 infants. […] Therefore, the rotavirus vaccine has been added back to the U.S. infant immunization schedule and is recommended for all infants.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s40272-018-0283-3
Rotavirus is the leading cause of diarrheal death among children 5 years old worldwide, estimated to have caused ~ 215,000 deaths in 2013. […] Two live, oral rotavirus vaccines have been implemented nationally in 100 countries since 2006 and their use has substantially reduced the burden of severe diarrheal illness in all settings. […] Additionally, an increased risk of intussusception (~ 16 per 100,000 vaccinated infants) following vaccination has been documented in some countries, but this is outweighed by the large benefits of vaccination. […] Non-replicating rotavirus vaccines that are parenterally administered are in clinical testing, and these have the potential to reduce the performance differential and safety concerns associated with live oral rotavirus vaccines. […] Greenberg HB, Estes MK. Rotaviruses: from pathogenesis to vaccination. Gastroenterology. 2009;136(6):193951.
#1 Safety, Immunogenicity, and Mechanism of A Rotavirus mRNA-LNP Vaccine In Mice
https://digitalcommons.library.tmc.edu/uthshis_docs/360/
Rotaviruses (RVs) are a major cause of diarrhea in young children worldwide. The currently available and licensed vaccines contain live attenuated RVs. Optimization of live attenuated RV vaccines or developing non-replicating RV (e.g., mRNA) vaccines is crucial for reducing the morbidity and mortality from RV infections. Herein, a nucleoside-modified mRNA vaccine encapsulated in lipid nanoparticles (LNP) and encoding the VP7 protein from the G1 type of RV was developed. […] The vaccine elicited a potent antiviral immune response characterized by antiviral clusters of differentiation CD8.
#1 Rotavirus vaccines: recent developments and future considerations | Nature Reviews Microbiology
https://www.nature.com/articles/nrmicro1692
Rotaviruses are the single most important aetiological agent of severe gastroenteritis in children. […] Improvement of the two new vaccines and development of the next generation of rotavirus vaccines is hampered by our limited knowledge of the mechanisms of rotavirus pathogenesis and the basis for protection against rotavirus-associated gastroenteritis. […] Studies of the rotavirus mucosal immune response, and in general of the immune response of children, will be important for the development of correlates of protection for rotavirus vaccines.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s40588-018-0079-9
Rotavirus vaccines were first introduced more than a decade ago and have had a tremendous impact on reducing the number of hospitalizations and deaths due to rotavirus-associated diarrhea. […] Research advances have enhanced our understanding of how vaccines induce protection against subsequent severe disease, how the virus replicates and spreads in the face of the host immune system, and basic mechanisms governing the viral life cycle. […] Much remains to be learned about how to improve vaccine success, what the molecular determinants of host range and virulence are, and what the interactions of the virus with the host are that drive its replicative success, among many other important questions. […] This study is the first phase 2 human trial of an inactivated rotavirus vaccine and shows that there is potential in non-replicating vaccine strategies.
#2 Rotavirus vaccines: recent developments and future considerations | Nature Reviews Microbiology
https://www.nature.com/articles/nrmicro1692
Rotaviruses are the single most important aetiological agent of severe gastroenteritis in children. […] Improvement of the two new vaccines and development of the next generation of rotavirus vaccines is hampered by our limited knowledge of the mechanisms of rotavirus pathogenesis and the basis for protection against rotavirus-associated gastroenteritis. […] Studies of the rotavirus mucosal immune response, and in general of the immune response of children, will be important for the development of correlates of protection for rotavirus vaccines.