Pierwotny skórny chłoniak z komórek b
Diagnostyka i diagnoza
Pierwotny skórny chłoniak z komórek B (PCBCL) to heterogeniczna grupa nowotworów wywodzących się z dojrzałych limfocytów B, stanowiąca 20-25% pierwotnych chłoniaków skóry. Wyróżnia się trzy główne podtypy: PCMZL i PCFCL o przebiegu indolentnym oraz agresywny PCDLBCL-LT. Diagnostyka wymaga biopsji skóry (zalecana biopsja sztancowa 4-6 mm lub wycinkowa obejmująca skórę właściwą i tkankę podskórną) oraz badań immunohistochemicznych (markery CD19, CD20, CD79a, BCL-2, BCL-6, MUM-1). Badania molekularne (PCR, FISH, CGH) wspomagają różnicowanie i rokowanie, szczególnie w wykrywaniu aberracji genu MYC w PCDLBCL-LT. Ocena stopnia zaawansowania obejmuje badania laboratoryjne (morfologia, LDH, beta-2-mikroglobulina), obrazowe (CT lub PET/CT) oraz w wybranych przypadkach biopsję szpiku kostnego, zwłaszcza u PCDLBCL-LT. Różnicowanie z wtórnym zajęciem skóry przez chłoniaki układowe oraz pseudochłoniakami jest kluczowe dla wyboru terapii i rokowania.
- Pierwotny skórny chłoniak z komórek B – diagnostyka
- Manifestacja kliniczna i pierwsze podejrzenie
- Biopsja skóry – podstawa diagnostyki
- Badania histopatologiczne i immunohistochemiczne
- Badania molekularne i cytogenetyczne
- Ocena stopnia zaawansowania i badania dodatkowe
- Rozpoznanie różnicowe
- Wyzwania diagnostyczne i rekomendacje
- Znaczenie prawidłowej diagnozy dla rokowania i leczenia
Pierwotny skórny chłoniak z komórek B – diagnostyka
Pierwotny skórny chłoniak z komórek B (PCBCL) to heterogeniczna grupa nowotworów wywodzących się z dojrzałych limfocytów B, które pierwotnie występują w skórze i charakteryzują się tropizmem do tkanki skórnej. Stanowią one około 20-25% wszystkich pierwotnych chłoniaków skóry. Według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) wyróżnia się trzy główne podtypy PCBCL: pierwotny skórny chłoniak strefy brzeżnej (PCMZL), pierwotny skórny chłoniak z ośrodków rozmnażania (PCFCL) oraz pierwotny skórny chłoniak rozlany z dużych komórek B typu kończynowego (PCDLBCL-LT)12. Dwa pierwsze podtypy uznawane są za indolentne (wolno rosnące), natomiast PCDLBCL-LT charakteryzuje się bardziej agresywnym przebiegiem34.
Diagnostyka pierwotnych skórnych chłoniaków z komórek B jest procesem złożonym i wymaga podejścia multidyscyplinarnego, angażującego dermatologów, patologów, hematoonkologów oraz onkologów radioterapeutów56. Prawidłowa diagnoza jest kluczowa, gdyż PCBCL muszą być odróżnione od chłoniaków węzłowych lub układowych z wtórnym zajęciem skóry, które charakteryzują się odmiennym przebiegiem klinicznym, rokowaniem oraz wymagają innych podejść terapeutycznych7.
Manifestacja kliniczna i pierwsze podejrzenie
Pierwotne skórne chłoniaki z komórek B najczęściej objawiają się jako czerwonawe grudki, guzki lub nacieki skórne, które mogą przypominać trądzik, ukąszenia owadów, reakcje alergiczne, strupki lub inne choroby skóry (takie jak wyprysk czy łuszczyca)89. Zmiany te mają zazwyczaj gładką powierzchnię, mogą być nieznacznie uniesione i nie posiadają łusek10. W przypadku PCMZL zmiany często występują na tułowiu lub ramionach, natomiast PCDLBCL-LT charakteryzuje się występowaniem zmian głównie na kończynach dolnych, choć mogą one pojawić się również w innych lokalizacjach1112.
Rozpoznanie skórnego chłoniaka z komórek B może być trudne i czasochłonne, ze względu na podobieństwo do innych chorób skóry. Proces diagnostyczny często trwa miesiące, a nawet lata od momentu pojawienia się pierwszych zmian1314. Według statystyk, pacjenci zazwyczaj przechodzą co najmniej trzy biopsje w ciągu kilku miesięcy lub lat, zanim zostanie potwierdzona ostateczna diagnoza15.
Biopsja skóry – podstawa diagnostyki
Biopsja skóry jest najważniejszym narzędziem diagnostycznym w określeniu rozpoznania pierwotnego skórnego chłoniaka z komórek B1617. Istnieją różne rodzaje biopsji, które mogą być wykonane:
- Biopsja sztancowa (punch) – usunięcie małego, okrągłego fragmentu skóry przy użyciu specjalnego narzędzia (zalecana wielkość 4-6 mm)1819
- Biopsja wycinkowa – usunięcie większego obszaru skóry, często obejmującego całą zmianę20
- Biopsja ścinająca – usunięcie cienkiej warstwy skóry21
Biopsja powinna obejmować skórę właściwą i tkankę podskórną, gdyż powierzchowne wycinki mogą nie pozwolić na odróżnienie PCBCL od procesów reaktywnych lub zapalnych2223. Próbki pobrane podczas biopsji są następnie badane pod mikroskopem oraz poddawane specjalistycznym badaniom, w tym barwieniom immunohistochemicznym24.
W celu postawienia prawidłowej diagnozy zaleca się, aby materiał z biopsji został oceniony przez patologa specjalizującego się w diagnostyce chłoniaków skóry – dermatopatologa lub hematopatologaa2526. Często konieczne jest wykonanie kilku biopsji w różnych obszarach zmienionej skóry i/lub w różnych odstępach czasowych, zanim diagnoza zostanie potwierdzona27.
Badania histopatologiczne i immunohistochemiczne
Histopatologia w chłoniakach skóry z komórek B charakteryzuje się obecnością nienaciekającego naskórka, gęstego, guzkowego lub rozlanego nacieku limfoidalnego w skórze właściwej, często oszczędzającego strefy podnaskórkowej (tzw. Grenz zone)28. Każdy podtyp PCBCL ma charakterystyczne cechy histopatologiczne:
- PCMZL – guzkowy do rozlanego naciek w skórze właściwej składający się z komórek strefy brzeżnej, limfocytów, komórek limfoplazmacytoidalnych i plazmocytów w połączeniu z centroblastami lub komórkami przypominającymi immunoblasty oraz reaktywnymi limfocytami T29
- PCFCL – skórno-podskórna proliferacja centrocytów (rozszczepionych komórek ośrodków rozmnażania) i centroblastów (dużych transformowanych komórek) w guzkowym i/lub rozlanym wzorze wzrostu30
- PCDLBCL-LT – rozlana proliferacja centroblastów i immunoblastów w skórze właściwej, tworzących monotonne lub zlane arkusze komórek, z dużymi okrągłymi jądrami, otwartą chromatyną, wyraźnymi jąderkami i widocznymi figurami mitotycznymi31
Badania immunohistochemiczne są niezbędne do potwierdzenia rozpoznania i określenia podtypu PCBCL32. Panel immunohistochemiczny powinien zawierać różne rodzaje markerów33:
- Markery pochodzenia limfocytów B (np. CD19, CD20, CD79a)34
- Markery do charakterystyki rozszerzonej populacji komórek B (np. CD5 i CD10) oraz do oceny klonalności (łańcuchy lekkie immunoglobulin kappa i lambda)35
- Markery do charakterystyki komórek towarzyszących: plazmocytów (np. CD138), limfocytów T (np. CD3, CD4, CD8) i komórek dendrytycznych grudek (np. CD21)36
Charakterystyczny profil immunofenotypowy dla poszczególnych podtypów PCBCL3738:
- PCMZL: CD20+, CD79a+, BCL-2+, CD10-, BCL-6-39
- PCFCL: CD20+, CD79a+, BCL-2-, immunoglobulina M-, często BCL-6+40
- PCDLBCL-LT: CD20+, CD79a+, BCL-2+, BCL-6+, MUM-1+41
Badania molekularne i cytogenetyczne
Badania molekularne i cytogenetyczne stanowią ważne uzupełnienie diagnostyki PCBCL. Pozwalają one na lepsze zróżnicowanie podtypów chłoniaków oraz dostarczają informacji o rokowaniu42.
Badania rearanżacji genów kodujących ciężkie łańcuchy immunoglobulin (IGH) są użyteczne w różnicowaniu PCBCL od pseudochłoniaków43. Wykrywanie monoklonalnej populacji komórek B w skórze może być przeprowadzone za pomocą techniki PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy), która cechuje się wysoką czułością, ale nie pozwala na lokalizację komórek nowotworowych w skórze44.
Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) jest wykorzystywana do wykrywania aberracji chromosomalnych, które mogą być pomocne w diagnostyce, określeniu rokowania i terapii45. Szczególnie istotne jest wykonanie badania FISH w kierunku genu MYC w przypadku nowo zdiagnozowanego PCDLBCL-LT46.
Nowsze badania wykorzystujące porównawczą hybrydyzację genomową (CGH) pozwoliły na wykrycie szeregu powtarzających się aberracji genetycznych w PCDLBCL-LT oraz, choć rzadziej, w PCFCL z przewagą dużych komórek. Natomiast aberracje te rzadko występują w indolentnych PCFCL i PCMZL47.
Ocena stopnia zaawansowania i badania dodatkowe
Po ustaleniu diagnozy pierwotnego skórnego chłoniaka z komórek B, konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stopnia zaawansowania choroby. Właściwe określenie stadium choroby ma kluczowe znaczenie dla wyboru odpowiedniego leczenia oraz określenia rokowania48.
Badania podstawowe
Proces oceny stopnia zaawansowania powinien rozpocząć się od dokładnego wywiadu chorobowego i badania fizykalnego49. W każdym przypadku należy wykonać podstawowe badania krwi, które obejmują5051:
- Pełną morfologię krwi z rozmazem leukocytów52
- Ocenę funkcji wątroby i nerek53
- Stężenie beta-2-mikroglobuliny w surowicy54
- Poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH)55
- Kompletne badania metaboliczne56
Dodatkowo, w zależności od kontekstu klinicznego, mogą być zalecane57:
- Badania w kierunku przeciwciał przeciwjądrowych (ANA)58
- Test RPR (rapid plasma reagin)59
- Badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby60
- Cytometria przepływowa61
- Elektroforeza białek surowicy62
- Ocena ilościowa immunoglobulin63
W regionach endemicznych dla boreliozy, szczególnie w Europie, zaleca się również wykonanie testu w kierunku Borrelia burgdorferi, gdyż infekcja ta może być związana z rozwojem PCMZL6465.
Badania obrazowe
Odpowiednie badanie obrazowe powinno być wykonane u wszystkich pacjentów z PCBCL i obejmuje66:
- Tomografię komputerową (CT) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy z kontrastem67
- lub Pozytonową tomografię emisyjną (PET) w połączeniu z CT (PET/CT)68
Badania obrazowe są szczególnie ważne, aby wykluczyć zajęcie narządów wewnętrznych i potwierdzić, że chłoniak jest rzeczywiście ograniczony do skóry69. Warto zauważyć, że w przypadkach z klasyczną prezentacją kliniczną i jednoznacznymi wynikami badania histopatologicznego, badania obrazowe mogą nie być konieczne70.
System klasyfikacji Lugano, który jest modyfikacją systemu Ann Arbor, wykorzystuje wyniki badań PET-CT do określenia stopnia zaawansowania chłoniaka. PET-CT jest stosowany dla podtypów chłoniaków wykazujących aktywność metaboliczną (tzw. fluorodeoxyglucose-avid)71.
Biopsja szpiku kostnego
Rola biopsji szpiku kostnego w ocenie stopnia zaawansowania PCBCL jest kontrowersyjna72. Zgodnie z wytycznymi klasyfikacji WHO-EORTC, biopsja szpiku kostnego jest wskazana dla PCDLBCL-LT ze względu na potencjalne ryzyko rozsiewu pozaskórnego, natomiast jest opcjonalna u pacjentów z PCMZL i PCFCL, które charakteryzują się indolentnym przebiegiem klinicznym i bardzo niskim ryzykiem rozsiewu73.
Nowsze badania sugerują, że biopsja szpiku kostnego może być przydatna w ocenie stopnia zaawansowania u pacjentów z PCFCL, szczególnie jeśli wykazuje ekspresję BCL-2, natomiast badanie szpiku wydaje się mieć ograniczoną wartość u pacjentów z PCMZL74.
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi NCCN (National Comprehensive Cancer Network), biopsja szpiku kostnego jest obecnie zalecana tylko dla rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) z negatywnym wynikiem PET-CT75.
Biopsja węzłów chłonnych
W przypadku podejrzenia zajęcia węzłów chłonnych, może być konieczne wykonanie biopsji węzła chłonnego. Każdy węzeł chłonny o wysokiej aktywności w badaniu PET lub o wymiarze przekraczającym 1,5 cm w badaniu obrazowym powinien być poddany biopsji76.
W przeciwieństwie do pierwotnych skórnych chłoniaków T-komórkowych, powiększenie obwodowych węzłów chłonnych u pacjentów z PCBCL zwykle wskazuje na naciek nowotworowy, a nie na dermatopatyczną limfadenopatię77.
Rozpoznanie różnicowe
Rozpoznanie różnicowe pierwotnych skórnych chłoniaków z komórek B obejmuje szereg stanów patologicznych, które mogą naśladować PCBCL zarówno klinicznie, jak i histopatologicznie78.
Różnicowanie z pseudochłoniakiem
Jednym z głównych wyzwań diagnostycznych jest odróżnienie PCBCL od skórnej hiperplazji limfoidalnej (pseudochłoniaka), która może być wynikiem różnych czynników zewnętrznych, takich jak7980:
Różnicowanie między PCMZL a reaktywnymi zmianami skórnymi oraz innymi chłoniakami skórnymi jest istotne. Cechy morfologiczne i immunofenotypowe oraz wykazanie klonalności pomagają w diagnostyce różnicowej85.
Różnicowanie między typami PCBCL
Różnicowanie między poszczególnymi podtypami PCBCL opiera się na ocenie cech klinicznych, histopatologicznych i immunofenotypowych86:
- PCFCL i PCDLBCL-LT mogą wykazywać nacieki z dużych komórek B, ale różnią się profilem immunofenotypowym. PCFCL zwykle nie wykazuje ekspresji BCL-2 ani MUM-1, w przeciwieństwie do PCDLBCL-LT87
- PCFCL należy odróżnić od wtórnego zajęcia skóry przez węzłowy chłoniak grudkowy, który rozprzestrzenił się na skórę88
Dodatkowo, badanie dermatoskopowe może oferować nowe narzędzie diagnostyczne poprawiające kliniczne rozpoznanie różnych podtypów PCBCL, gdy jest stosowane w połączeniu z silnym podejrzeniem klinicznym89. Najczęstszymi cechami dermatoskopowymi są tło/obszar w kolorze łososiowym oraz naczynia krwionośne, najczęściej naczynia serpentynowate (liniowe nieregularne)90.
Pierwotny vs wtórny chłoniak skóry
Kluczowe znaczenie ma rozróżnienie między pierwotnym skórnym chłoniakiem z komórek B a wtórnym zajęciem skóry przez układowy chłoniak złośliwy. Różnicowanie to opiera się na91:
- Ocenie klinicznej92
- Wynikach badań obrazowych93
- Obecności lub braku choroby pozaskórnej w momencie rozpoznania94
Według aktualnych kryteriów WHO-EORTC, ostateczna diagnoza powinna opierać się na obecności lub braku choroby pozaskórnej w momencie rozpoznania95. Różnicowanie to jest istotne, ponieważ podtypy PCBCL często mają lepsze rokowanie i mogą być leczone miejscową radioterapią96.
Wyzwania diagnostyczne i rekomendacje
Diagnostyka pierwotnych skórnych chłoniaków z komórek B niesie ze sobą szereg wyzwań, które mogą utrudniać i opóźniać prawidłowe rozpoznanie9798.
Trudności w diagnozie
Główne wyzwania w diagnostyce PCBCL obejmują99100:
- Podobieństwo kliniczne do innych, częstszych chorób skóry, takich jak wyprysk, łuszczyca czy infekcje skórne101102
- Powolny rozwój choroby, często trwający latami103
- Skuteczność leczenia stosowanego w innych schorzeniach skóry (np. kremy steroidowe) również w przypadku chłoniaków skóry, co może tymczasowo poprawić stan skóry i opóźnić podejrzenie chłoniaka104
- Konieczność wielokrotnego powtarzania biopsji w celu potwierdzenia diagnozy105
- Złożoność interpretacji wyników histopatologicznych i immunohistochemicznych106
Ze względu na te trudności, średni czas do uzyskania potwierdzenia diagnozy pierwotnego skórnego chłoniaka wynosi około trzech lat, choć może to być znacznie dłuższy lub krótszy okres107.
Podejście multidyscyplinarne
Diagnozowanie skórnych chłoniaków z komórek B wymaga podejścia multidyscyplinarnego, angażującego specjalistów z różnych dziedzin108109:
- Dermatolog (specjalista chorób skóry)110
- Hematolog (specjalista chorób krwi, w tym chłoniaków)111
- Onkolog kliniczny specjalizujący się w chłoniakach112
- Patolog lub dermatopatolog z doświadczeniem w diagnozowaniu chłoniaków skóry113
- Inni specjaliści ochrony zdrowia, którzy pracują jako część multidyscyplinarnego zespołu (MDT)114
Diagnozowanie skórnego chłoniaka przypomina układanie puzzli – zespół osób z różnych oddziałów szpitalnych jest zaangażowany w identyfikację elementów i łączenie ich w całość115.
Rekomendacje diagnostyczne
W oparciu o aktualne wytyczne i badania, można sformułować następujące rekomendacje dotyczące diagnostyki PCBCL116117:
- Dokładna ocena kliniczna z pełnym wywiadem i badaniem fizykalnym, w tym skóry i węzłów chłonnych118
- Wykonanie odpowiedniej biopsji skóry (najlepiej biopsji wycinającej lub biopsji sztancowej o średnicy co najmniej 4-6 mm), obejmującej skórę właściwą i tkankę podskórną119
- Przeprowadzenie kompleksowych badań immunohistochemicznych w celu określenia podtypu chłoniaka120
- Wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych, w tym morfologii krwi, badań biochemicznych i LDH121
- Przeprowadzenie odpowiednich badań obrazowych (CT lub PET/CT) w celu wykluczenia choroby pozaskórnej122
- Rozważenie biopsji szpiku kostnego, szczególnie w przypadku PCDLBCL-LT123
- W przypadku wątpliwości diagnostycznych, zalecane jest zasięgnięcie opinii specjalisty z doświadczeniem w diagnozowaniu chłoniaków skóry124
Zaleca się również, aby diagnoza PCBCL została potwierdzona przez patologa specjalizującego się w chłoniakach skóry125. W przypadku niezadowolenia z diagnozy, pacjent powinien rozważyć zasięgnięcie drugiej opinii, przeprowadzenie dodatkowych badań lub wizytę w ośrodku onkologicznym, który ma doświadczenie w leczeniu pacjentów z chłoniakami skóry126.
Znaczenie prawidłowej diagnozy dla rokowania i leczenia
Prawidłowe i dokładne rozpoznanie pierwotnego skórnego chłoniaka z komórek B ma kluczowe znaczenie dla właściwego postępowania terapeutycznego i określenia rokowania pacjenta127128.
Wpływ na rokowanie
Rokowanie w PCBCL zależy głównie od podtypu histologicznego oraz stopnia zaawansowania choroby129. Poszczególne podtypy PCBCL charakteryzują się różnym rokowaniem130:
- PCMZL – ma doskonałe rokowanie z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia specyficznego dla choroby wynoszącym do 99%131132
- PCFCL – również charakteryzuje się bardzo dobrym rokowaniem, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym około 95%133134
- PCDLBCL-LT – jest chłoniakiem agresywnym o gorszym rokowaniu, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia specyficznego dla choroby wynoszącym około 50-55%135136137
Warto zauważyć, że PCBCL ogólnie mają bardziej indolentny przebieg kliniczny i korzystniejsze rokowanie niż ich odpowiedniki węzłowe138. Pierwotne skórne chłoniaki z komórek B wykazują tendencję do nawrotów w nowych miejscach na skórze, ale rzadko rozwijają się w chorobę zajmującą inne obszary ciała139. Około 50% pacjentów z rozpoznaniem PCBCL doświadcza nawrotu po początkowej całkowitej odpowiedzi na leczenie140.
Wpływ na strategie leczenia
Prawidłowa diagnoza i określenie podtypu PCBCL mają zasadnicze znaczenie dla wyboru odpowiedniej strategii leczenia141. Podejście terapeutyczne różni się znacznie w zależności od podtypu histologicznego i stopnia zaawansowania choroby142:
- PCFCL i PCMZL (indolentne podtypy) z pojedynczymi lub nielicznymi zmianami skórnymi mogą być skutecznie leczone miejscową radioterapią lub chirurgicznym usunięciem zmian143144
- W przypadku bardziej rozsianych zmian skórnych w PCFCL i PCMZL można zastosować monoterapię rytuksymabem (systemowo lub w iniekcjach do zmian)145146
- Leczenie PCDLBCL-LT jest porównywalne do leczenia pacjentów z systemowym DLBCL i obejmuje zazwyczaj chemioterapię wielolekową w schemacie R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) samodzielnie lub w połączeniu z radioterapią miejscową147148
Warto podkreślić, że wielolekowa chemioterapia stosowana w systemowych chłoniakach jest rzadko odpowiednia dla pacjentów z indolentnymi PCBCL149. Zalecenia dotyczące leczenia PCBCL są w dużej mierze oparte na małych badaniach retrospektywnych i doświadczeniach instytucjonalnych, co podkreśla znaczenie właściwej diagnostyki i indywidualnego podejścia do każdego pacjenta150.
Monitorowanie i obserwacja
Po zakończeniu leczenia pacjenci, którzy osiągnęli remisję, wymagają rutynowej obserwacji w celu monitorowania powikłań i nawrotów, a także wykonywania badań przesiewowych zalecanych przez U.S. Preventive Services Task Force151.
Aktualne wytyczne NCCN określają konkretne parametry monitorowania w ramach obserwacji i zapobiegania wtórnym chorobom152. Warto zauważyć, że rutynowe badania obrazowe u pacjentów bezobjawowych nie poprawiają wyników ani nie przynoszą korzyści klinicznych153.
Obrazowanie w ramach obserwacji powinno być stosowane u pacjentów, którzy zgłosili objawy lub są obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu w miejscu, które nie byłoby łatwo zbadane, i którzy kwalifikowaliby się do leczenia154.
W przyszłości, badania ukierunkowane na poprawę charakterystyki molekularnej i rozwój spersonalizowanych terapii opartych na immunoterapii mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia pacjentów z PCBCL155.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.