Guzy wilmsa
Etiologia i przyczyny
Guz Wilmsa (nephroblastoma) jest najczęstszym nowotworem nerki u dzieci, stanowiącym około 7% wszystkich nowotworów wieku dziecięcego, z roczną zachorowalnością około 500 przypadków w USA. Patogeneza guza wiąże się z mutacjami genów supresorowych, w tym WT1 (11p13), CTNNB1, WTX (X chromosom), TP53 i MYNC, a także utratą heterozygotyczności na chromosomach 1p, 1q, 11p15 i 16q, co koreluje z gorszym rokowaniem. Mutacje WT1, CTNNB1 i WTX występują w około 33% przypadków, często współwystępując, co sugeruje synergistyczną rolę w karcynogenezie. Guz rozwija się z resztek nefrogennych obecnych u około 1% niemowląt, które w 100% występują w obustronnych i 35% jednostronnych guzach Wilmsa. Sporadyczne przypadki stanowią około 90%, natomiast 1-2% ma charakter rodzinny z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, gdzie mutacje WT1 są kluczowe, a loci FWT1 (17q12-q21) i FWT2 (19q13) również zaangażowane.
Etiologia guzów Wilmsa
Guz Wilmsa, znany również jako nerczak zarodkowy lub nephroblastoma, jest najczęstszym typem nowotworu nerki występującym u dzieci, stanowiącym około 7% wszystkich nowotworów wieku dziecięcego. W Stanach Zjednoczonych diagnozuje się rocznie około 500 przypadków tej choroby. Mimo że etiologia guzów Wilmsa nie jest w pełni poznana, badania naukowe pozwoliły zidentyfikować szereg czynników genetycznych, rozwojowych i środowiskowych, które mogą przyczyniać się do jego powstawania.12
Podłoże genetyczne
Guz Wilmsa jest silnie związany z mutacjami genetycznymi, szczególnie w genach supresorowych nowotworów, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju nerek. Zmiany genetyczne zidentyfikowane w guzach Wilmsa obejmują:34
- Mutacje w genie WT1 (Wilms Tumor 1) zlokalizowanym na chromosomie 11p13, który jest genem supresorowym nowotworu
- Zmiany w genie CTNNB1, który koduje beta-kateninę
- Inaktywacja genu WTX (AMER1) zlokalizowanego na chromosomie X
- Mutacje w genach TP53 i MYNC
- Utrata heterozygotyczności na chromosomach 1p, 1q, 11p15 i 16q, co wiąże się z gorszym rokowaniem
Badania wykazały, że mutacje w genach WT1, CTNNB1 i WTX występują w około jednej trzeciej wszystkich przypadków guzów Wilmsa. Co interesujące, mutacje w CTNNB1 często współwystępują z mutacjami WT1, co sugeruje, że te dwa zdarzenia mogą współdziałać w powstawaniu guza Wilmsa.78
Zidentyfikowano również drugi gen predysponujący do rozwoju guza Wilmsa (ale jeszcze nie sklonowany) telomerycznie do WT1, na 11p15. Jest to tak zwany region WT2, który również odgrywa rolę w patogenezie tego nowotworu.6
Guzy Wilmsa pochodzenia sporadycznego
Zdecydowana większość (około 90%) przypadków guzów Wilmsa występuje sporadycznie, bez wyraźnej przyczyny czy historii rodzinnej choroby. Te przypadki są zazwyczaj wynikiem somatycznych mutacji genetycznych, które pojawiają się podczas wczesnego rozwoju lub krótko po urodzeniu. Choć dokładna przyczyna tych mutacji pozostaje nieznana, uważa się, że są one raczej przypadkowymi zdarzeniami w komórkach, a nie wynikiem czynników środowiskowych czy związanych ze stylem życia.912
Guzy Wilmsa często rozwijają się z przetrwałej tkanki metanefrycznej lub resztek nefrogennych (nephrogenic rests). Są to fragmenty tkanki w nerce lub wokół niej, które rozwijają się przed urodzeniem i mogą stać się nowotworowe po urodzeniu. Reszty nefrogenne występują u około 1% niemowląt, ale zwykle zanikają w dzieciństwie. Są one obecne w prawie 100% przypadków obustronnych guzów Wilmsa i około 35% jednostronnych.37
Dziedziczne predyspozycje
Około 1-2% przypadków guzów Wilmsa ma charakter rodzinny, co sugeruje dziedziczną predyspozycję genetyczną. W tych przypadkach choroba może być przekazywana zgodnie z autosomalnym dominującym wzorcem dziedziczenia, co oznacza, że pojedyncza kopia zmutowanego genu wystarcza do pełnej ekspresji choroby.101112
Badania wykazały, że na poziomie molekularnym wewnątrz komórek obie kopie genu WT1 muszą ulec mutacji, aby zainicjować powstawanie guzów nerki. Jedna z tych mutacji jest dziedziczona i obecna we wszystkich komórkach, podczas gdy druga pojawia się losowo podczas normalnego wzrostu komórek w tkance nerki. To właśnie ta nabyta druga mutacja wyzwala powstawanie guza w dotkniętej tkance.13
Na podstawie analizy sprzężeń w dużych rodowodach z rodzinną transmisją podatności na guza Wilmsa zidentyfikowano trzy loci zaangażowane w rodzinne guzy Wilmsa:614
- WT1 na chromosomie 11p13
- FWT1 na chromosomie 17q12-q21
- FWT2 na chromosomie 19q13
Zespoły genetyczne związane z guzami Wilmsa
Około 10-15% dzieci z guzem Wilmsa ma również określone zespoły genetyczne lub wrodzone wady rozwojowe, które zwiększają ryzyko rozwoju tego nowotworu. Najważniejsze z nich to:1516
Zespół WAGR
Akronim WAGR odnosi się do zespołu objawów:1617
- Wilms tumor – guz Wilmsa
- Aniridia – całkowity lub częściowy brak tęczówki oka
- Genitourinary abnormalities – nieprawidłowości układu moczowo-płciowego
- Range of developmental disabilities – spektrum niepełnosprawności rozwojowych, w tym zaburzenia behawioralne i psychiatryczne oraz zaburzenia ze spektrum autyzmu
Zespół WAGR jest spowodowany delecją w regionie chromosomu 11 (del(11p13)), obejmującą gen WT1. Ryzyko rozwoju guza Wilmsa u dzieci z zespołem WAGR wynosi około 45-60%, a mediana wieku w momencie diagnozy to 22 miesiące. U tych pacjentów występuje wyższa częstość obustronnych guzów Wilmsa (37%) w porównaniu do dzieci z niesyndromicznymi guzami Wilmsa.151819
Zespół Denysa-Drasha
Zespół Denysa-Drasha charakteryzuje się:2017
- Niewydolnością nerek (skleroza kłębuszków nerkowych)
- Nieprawidłowym rozwojem narządów płciowych (u chłopców może występować pseudohermafrodytyzm – posiadają jądra, ale również cechy żeńskie)
- Wysokim ryzykiem rozwoju guza Wilmsa
Zespół ten jest również związany z mutacjami w genie WT1. Ryzyko rozwoju guza Wilmsa u dzieci z zespołem Denysa-Drasha wynosi około 90%, a choroba obustronna rozwija się u 20% pacjentów.1811
Zespół Beckwitha-Wiedemanna
Zespół Beckwitha-Wiedemanna jest zespołem przerostu charakteryzującym się:2017
- Asymetrycznym wzrostem jednej lub więcej części ciała (hemihypertrofia)
- Powiększonym językiem (makroglosja)
- Przepukliną pępowinową lub pępkową przy urodzeniu
- Zmarszczkami lub zagłębieniami w skórze w pobliżu uszu
- Nieprawidłowościami nerek
- Hipoglikemią (u noworodków)
Zespół Beckwitha-Wiedemanna jest związany ze zmianami w regionie WT2 na chromosomie 11p15 i nadmierną ekspresją genu IGF2. Około 5-10% dzieci z tym zespołem rozwija guza Wilmsa, a około 15% z nich ma guzy obustronne.1821
Inne zespoły genetyczne
Do innych zespołów genetycznych zwiększających ryzyko rozwoju guza Wilmsa należą:222324
- Zespół Frasiera – podobny do zespołu Denysa-Drasha, ale nerki mogą funkcjonować do okresu dojrzewania; związany z mutacjami w genie WT1
- Zespół Perlmana – charakteryzuje się gigantyzmen płodowym, dysplazją nerek i nephroblastomatosis; przeżywający mają wysokie ryzyko (75%) rozwoju guza Wilmsa
- Zespół Simpsona-Golabiego-Behmela – około 10% dzieci z tym zespołem rozwija nowotwory, najczęściej guz Wilmsa
- Zespół Blooma – dzieci mają około 3% ryzyko rozwoju pewnych nowotworów, w tym guza Wilmsa
- Zespół Li-Fraumeni – dziedziczny zespół związany z wyższym ryzykiem rozwoju określonych nowotworów, w tym guza Wilmsa
- Trisomia 18 (zespół Edwardsa)
- Zespół Sotosa
Nieprawidłości rozwojowe związane z guzami Wilmsa
Pewne wrodzone wady rozwojowe mogą zwiększać ryzyko rozwoju guza Wilmsa, nawet przy braku zidentyfikowanego zespołu genetycznego. Należą do nich:2526
- Aniridia – całkowity lub częściowy brak tęczówki (kolorowej części) oka
- Hemihypertrofia – asymetryczny przerost powodujący, że jedna strona ciała jest zauważalnie większa od drugiej
- Wnętrostwo (cryptorchidism) – niezstąpienie jąder do moszny
- Spodziectwo (hypospadias) – wada wrodzona, w której ujście cewki moczowej znajduje się na dolnej powierzchni prącia
- Nerka podkowiasta
- Inne nieprawidłowości układu moczowego
Te wady rozwojowe są związane z guzem Wilmsa, chociaż mało prawdopodobne jest, aby odgrywały bezpośrednią rolę w karcynogenezie.3
Czynniki demograficzne i środowiskowe
Oprócz czynników genetycznych, pewne czynniki demograficzne i środowiskowe mogą wpływać na ryzyko rozwoju guza Wilmsa:2728
- Wiek – Guz Wilmsa najczęściej dotyka małe dzieci w wieku 3-4 lat. Starsze dzieci i dorośli rzadko rozwijają tę chorobę.
- Płeć – Ryzyko jest nieco wyższe u dziewczynek niż u chłopców.
- Rasa i pochodzenie etniczne – W Stanach Zjednoczonych ryzyko rozwoju guza Wilmsa jest nieco wyższe wśród Afroamerykanów i najniższe wśród Azjoamerykańów.
Narażenie matki na pestycydy podczas ciąży wiązało się z ryzykiem guza Wilmsa u dzieci (iloraz szans [OR], 1,6).22 Jednak ogólnie rzecz biorąc, nie ma silnych dowodów na wpływ określonych czynników środowiskowych na rozwój guza Wilmsa.2
Mechanizm rozwoju guza Wilmsa
Guz Wilmsa rozwija się z komórek nerek zarodka. W trakcie normalnego rozwoju, komórki nerek przechodzą proces różnicowania i dojrzewania. U dzieci z guzem Wilmsa, ten proces ulega zaburzeniu:2930
- Podczas rozwoju płodu w łonie matki, nerki rozwijają się bardzo wcześnie.
- Czasami coś idzie nie tak, powodując, że niektóre wczesne (niedojrzałe) komórki (lub nefroblasty) nie rozwijają się w dojrzałe komórki nerek.
- Te niedojrzałe komórki zwykle zanikają przy urodzeniu lub dojrzewają w ciągu pierwszych 3-4 lat życia dziecka.
- Jeśli jednak te komórki nie dojrzewają i pozostają w stanie niedojrzałym, mogą zacząć niekontrolowanie się dzielić i rosnąć.
- Nagromadzenie tych nieprawidłowych komórek prowadzi do powstania guza.
Ten mechanizm rozwoju wyjaśnia, dlaczego guz Wilmsa najczęściej diagnozowany jest u dzieci w wieku 3-4 lat, kiedy te niedojrzałe komórki powinny już normalnie zaniknąć lub dojrzeć.31
Podsumowanie etiologii guzów Wilmsa
Etiologia guza Wilmsa jest złożona i obejmuje szereg czynników genetycznych, rozwojowych i środowiskowych. Chociaż dokładna przyczyna większości przypadków pozostaje nieznana, badania wykazały, że:232
- Większość guzów Wilmsa (około 90%) występuje sporadycznie, bez wyraźnej przyczyny genetycznej czy rodzinnej
- Około 10-15% przypadków jest związanych z określonymi zespołami genetycznymi lub wadami wrodzonymi
- Około 1-2% przypadków ma charakter rodzinny
- Mutacje w genach takich jak WT1, CTNNB1, WTX, TP53 i innych odgrywają rolę w patogenezie
- Guz Wilmsa często rozwija się z resztek nefrogennych – fragmentów niedojrzałej tkanki nerki, które przetrwały po urodzeniu
- Czynniki demograficzne, takie jak wiek, płeć i pochodzenie etniczne, mogą wpływać na ryzyko
- Nie zidentyfikowano jednoznacznych czynników środowiskowych, chociaż ekspozycja na pestycydy w okresie prenatalnym może zwiększać ryzyko
Zrozumienie złożonej etiologii guza Wilmsa ma istotne znaczenie dla opracowania strategii wczesnego wykrywania, profilaktyki i leczenia tej choroby, szczególnie u dzieci z rozpoznanymi czynnikami ryzyka genetycznego.33
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.