Czerniak
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Rokowanie w czerniaku jest ściśle związane z wieloma czynnikami klinicznymi i histopatologicznymi, z których kluczową rolę odgrywa grubość guza pierwotnego mierzona skalą Breslowa. Czerniaki o grubości ≤1,00 mm cechują się bardzo dobrym rokowaniem, z 10-letnią przeżywalnością przekraczającą 95%, natomiast guzy powyżej 4,00 mm wiążą się z 5-letnią przeżywalnością na poziomie 26,66%. Obecność owrzodzenia, wysoki wskaźnik mitotyczny oraz zajęcie regionalnych węzłów chłonnych pogarszają prognozę, przy czym 5-letnia przeżywalność pacjentów z przerzutami w węzłach wynosi około 77%. Lokalizacja guza na kończynach sprzyja lepszemu rokowaniu w porównaniu do zmian na tułowiu, głowie czy szyi. W stadium IV, charakteryzującym się przerzutami odległymi, mediana przeżycia wynosi mniej niż rok, a czynniki takie jak liczba miejsc przerzutów, lokalizacja w narządach wewnętrznych oraz podwyższony poziom LDH we krwi są związane z gorszym rokowaniem.
- Wprowadzenie do rokowania w czerniaku
- Kluczowe czynniki wpływające na rokowanie
- Grubość guza pierwotnego
- Owrzodzenie guza
- Wskaźnik mitotyczny
- Zajęcie węzłów chłonnych
- Lokalizacja anatomiczna
- Płeć i wiek
- Typ histologiczny
- Przerzuty odległe
- Parametry biochemiczne
- Statystyki przeżywalności wg stadium zaawansowania
- Nowoczesne modele prognostyczne i biomarkery
- Całkowita objętość metaboliczna guza
- Sygnatury genetyczne i molekularne
- Modele prognozowania dla przerzutów do mózgu
- Kalkulatory ryzyka
- Wpływ nowych terapii na długoterminowe przeżycie
- Znaczenie regresji w pierwotnym czerniaku
- Wnioski i przyszłe kierunki
Wprowadzenie do rokowania w czerniaku
Rokowanie (prognoza) w czerniaku (ang. melanoma) to przewidywanie prawdopodobnego przebiegu choroby oraz szans pacjenta na przeżycie. Jest to kalkulowane przypuszczenie, które może ulec zmianie w trakcie leczenia i przebiegu choroby. Czerniak jest najgroźniejszym nowotworem skóry, który charakteryzuje się możliwością szybkiego rozprzestrzeniania się, szczególnie w zaawansowanych stadiach.12
Rokowanie w czerniaku zależy od wielu czynników, z których najważniejsze to stopień zaawansowania choroby w momencie rozpoznania. Dobre rokowanie ma czerniak wykryty we wczesnym stadium – wówczas przeżywalność 5-letnia wynosi blisko 100%. Natomiast rokowanie znacząco pogarsza się, gdy diagnoza zostaje postawiona w późniejszych stadiach choroby.34
Należy pamiętać, że statystyki przeżycia są bardzo ogólnymi szacunkami i muszą być interpretowane z dużą ostrożnością. Ponieważ dane te opierają się na doświadczeniach grup pacjentów, nie mogą być użyte do dokładnego przewidywania szans przeżycia konkretnej osoby. Tylko lekarz, który jest zaznajomiony z indywidualnym przypadkiem pacjenta, może połączyć wszystkie informacje ze statystykami przeżycia, aby przedstawić prognozę.56
Kluczowe czynniki wpływające na rokowanie
Grubość guza pierwotnego
Grubość pierwotnego guza (mierzona według skali Breslowa) jest najważniejszym histologicznym parametrem prognostycznym w czerniaku. Odnosi się ona do liczby warstw skóry, w które guz wrósł. Jest to istotny czynnik rokowniczy, ponieważ pomaga przewidzieć ryzyko rozprzestrzenienia się nowotworu.7
Grubsze guzy mają wyższe ryzyko rozprzestrzeniania się do innych części ciała i nawrotu po leczeniu. Im grubszy guz, tym gorsze rokowanie. Czerniaki o grubości powyżej 4,00 mm mają niższą przeżywalność (5-letnia przeżywalność: 26,66%).89
Należy zauważyć, że zmiany o grubości ≤1,00 mm zazwyczaj mają bardzo dobre rokowanie – ponad 95% pacjentów z tak cienkimi czerniakami żyje po 10 latach od diagnozy.10
Owrzodzenie guza
Owrzodzony guz pierwotny ma mniej korzystne rokowanie niż guz bez owrzodzenia. Owrzodzenie zwiększa ryzyko rozprzestrzenienia się nowotworu do innych części ciała i nawrotu po leczeniu.1112
Wskaźnik mitotyczny
Zwiększony wskaźnik mitotyczny (liczba podziałów komórkowych) jest związany z gorszym rokowaniem.13
Zajęcie węzłów chłonnych
Jeśli nowotwór rozprzestrzenił się do pobliskich węzłów chłonnych, rokowanie jest gorsze. Im więcej węzłów chłonnych zawiera komórki nowotworowe, tym gorsze rokowanie. Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych przekłada się na ogólną 5-letnią przeżywalność na poziomie 77% i 10-letnią przeżywalność na poziomie 69%.1415
Najważniejszym czynnikiem prognostycznym dla czerniaka w III stopniu zaawansowania jest liczba zajętych węzłów chłonnych. Pacjenci z mikroprzerzutami w węzłach chłonnych mają lepszą przeżywalność w porównaniu z pacjentami z klinicznie wyczuwalnymi węzłami.16
Lokalizacja anatomiczna
Czerniak zlokalizowany na kończynach (ramionach lub nogach) ma lepsze rokowanie niż czerniak zlokalizowany na centralnej części ciała (tułowiu), głowie lub szyi.1718
Przeżycie może być krótsze, jeśli czerniak występuje na stopie, dłoni lub pod paznokciem.19
Płeć i wiek
Kobiety mają tendencję do lepszego rokowania niż mężczyźni po zdiagnozowaniu czerniaka. Pacjenci w wieku poniżej 35 lat mają większe ryzyko rozprzestrzenienia się czerniaka do pobliskich węzłów chłonnych. Jednak ogólnie rzecz biorąc, osoby starsze mają gorsze rokowanie.202122
Typ histologiczny
Czerniak guzkowy (nodular melanoma) ma gorsze rokowanie, ponieważ rośnie w głąb warstw skóry (pionowy wzorzec wzrostu) i zwykle jest gruby w momencie diagnozy. Czerniak powierzchownie rozprzestrzeniający się (superficial spreading) lub czerniak typu lentigo maligna mają najlepsze rokowanie wśród podtypów histologicznych.2324
Przerzuty odległe
Czerniak ma złe rokowanie, gdy rozprzestrzenia się do innych części ciała (tzw. przerzuty odległe), takich jak płuca, wątroba czy mózg. W IV stadium choroby, gdy występują przerzuty odległe, nowotwór jest generalnie uznawany za nieuleczalny, a mediana przeżycia wynosi mniej niż rok, choć niektórzy pacjenci żyją przez kilka lat.252627
Dla IV stopnia zaawansowania, zmienne prognostyczne wskazujące na gorsze rokowanie obejmują zwiększoną liczbę miejsc przerzutów, lokalizację przerzutów w narządach wewnętrznych (płuca, wątroba, mózg, kości), brak resekcyjnych przerzutów, płeć męską i krótszy czas remisji.28
Parametry biochemiczne
W przypadku przerzutowego czerniaka, wysoki poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi ma gorsze rokowanie niż gdy poziom LDH jest normalny.2930
Statystyki przeżywalności wg stadium zaawansowania
Przeżywalność różni się w zależności od stadium czerniaka. Generalnie, im wcześniej czerniak zostanie zdiagnozowany i leczony, tym lepsze rokowanie.31
| Stadium zaawansowania | Przeżywalność 5-letnia | Przeżywalność 10-letnia |
|---|---|---|
| Stadium I | około 97% | około 95% |
| Stadium II | około 85% | około 86% |
| Stadium IIA | 81% | 67% |
| Stadium IIB | około 70% | około 57% |
| Stadium IIC | około 53% | 40% |
| Stadium IIIA | około 78% | 68% |
| Stadium IIIB | około 59% | około 43% |
| Stadium IIIC | około 40% | około 24% |
| Stadium IV | 15-20% | 10-15% |
Warto zauważyć, że w Kanadzie ogólna 5-letnia przeżywalność netto dla czerniaka skóry wynosi 89%. Oznacza to, że średnio około 89% osób zdiagnozowanych z czerniakiem będzie żyło przez co najmniej 5 lat.34
W ostatnich latach, dzięki nowym terapiom, niektórzy pacjenci żyją z czerniakiem w IV stadium przez długi czas. W Wielkiej Brytanii przeżywalność dla wszystkich stadiów czerniaka wynosi: prawie 100% po 1 roku, prawie 95% po 5 latach i ponad 85% po 10 latach.3536
Nowoczesne modele prognostyczne i biomarkery
Całkowita objętość metaboliczna guza
Całkowita objętość metaboliczna guza (TMTV – Total Metabolic Tumour Volume) określona na podstawie badania PET/CT z użyciem fluorodeoksyglukozy jest obiecującym biomarkerem predykcyjnym dla pacjentów z czerniakiem przerzutowym. W analizach wykazano, że TMTV powyżej 90 ml ma najwyższy współczynnik ryzyka dla przeżycia całkowitego, a następnie obciążenie nowotworowe w wątrobie większe niż 30 ml.3738
W jednym z badań opracowano model predykcyjny łączący TMTV, poziomy dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i obecność przerzutów do mózgu, który osiągnął obszar pod krzywą 0,78 dla jednego roku i 0,70 dla dwóch lat przeżycia. Automatycznie wyodrębniona wartość TMTV na podstawie całego ciała w badaniu PET/CT może pomóc w budowaniu modeli predykcyjnych wspierających decyzje terapeutyczne u pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego.39
Sygnatury genetyczne i molekularne
Rozwinięto kilka sygnatur genetycznych i molekularnych mających na celu poprawę przewidywania rokowania w czerniaku:
- Sygnatura 31 genów (DecisionDx) – jest to najbardziej zwalidowany panel ekspresji genów w czerniaku, który okazał się mieć silną niezależną wartość prognostyczną.40
- Sygnatura par genów związanych z układem immunologicznym (IRGPs) – składająca się z 33 par genów, która jest znacząco związana z przeżyciem pacjentów i pozostaje niezależnym predyktorem przeżycia całkowitego.4142
- Immunogenna śmierć komórkowa (ICDscore) – wykazała silną zdolność przewidywania rokowania i wyższą skuteczność niż parametry kliniczne.4344
Modele prognozowania dla przerzutów do mózgu
Pacjenci z czerniakiem często rozwijają przerzuty do mózgu, co stanowi ok. 40-60% przypadków w przebiegu choroby. Opracowano specjalne skale prognostyczne dla tych pacjentów, jednak należy zachować ostrożność, ponieważ nie wszystkie zostały zweryfikowane u pacjentów leczonych zarówno radioterapią stereotaktyczną (SRT), jak i terapią celowaną/immunoterapią (TT/IT).45
W jednym z badań zaproponowano skalę VTS, która okazała się być bardziej przydatna niż powszechnie stosowana skala molGPA dla pacjentów z przerzutami do mózgu otrzymujących równocześnie IT/TT i SRT. Mediana przeżycia całkowitego w trzech grupach skali VTS wynosiła odpowiednio 5,1, 18,9 i 34,5 miesiąca.4647
Kalkulatory ryzyka
Zespół Melanoma Institute Australia opracował serię kalkulatorów ryzyka online, które mają na celu pomóc klinicystom w zapobieganiu, wczesnym wykrywaniu i optymalnym leczeniu czerniaka. Kalkulatory te szacują:
- Osobiste ryzyko zachorowania na czerniaka
- Prawdopodobieństwo rozprzestrzenienia się czerniaka do węzłów chłonnych
- Ryzyko rozwinięcia kolejnego pierwotnego czerniaka w ciągu 10 lat po ostatnim
- Ryzyko nawrotu miejscowego, regionalnego lub odległego w ciągu 10 lat po pierwotnym czerniaku
- Ryzyko nawrotu i przeżycie całkowite dla pacjentów z czerniakiem w II stadium48
Wpływ nowych terapii na długoterminowe przeżycie
Leczenie czerniaka przeszło rewolucję w ciągu ostatniej dekady. Długoterminowe wyniki z zastosowaniem leków immuno-onkologicznych (I-O) i terapii ukierunkowanych dostarczają dowodów na trwałe przeżycie znacznej liczby pacjentów.49
Obecne wyniki wskazują, że w zależności od leczenia, ponad 50% pacjentów z czerniakiem może uzyskać trwałą korzyść pod względem przeżycia. Najlepsze wyniki przeżycia obserwuje się zazwyczaj u pacjentów z korzystnymi czynnikami prognostycznymi, szczególnie z normalnym poziomem dehydrogenazy mleczanowej i/lub małą objętością choroby.5051
Niektórzy pacjenci mogą być uznani za funkcjonalnie wyleczonych, jeśli odpowiedzieli na leczenie i pozostali bez leczenia przez co najmniej 2 lata bez progresji choroby. Dane wskazują, że kilka podejść terapeutycznych oferuje potencjał długoterminowego przeżycia. Połączona immunoterapia z inhibitorami CTLA-4 i PD-1 daje najwyższy plateau przeżycia całkowitego (do 52% pacjentów).5253
Znaczenie regresji w pierwotnym czerniaku
Regresja jest parametrem histopatologicznym, który jest zazwyczaj raportowany przy diagnozie inwazyjnego pierwotnego czerniaka skóry, choć obecnie nie jest wymagany do określenia stadium. Badania analizujące znaczenie prognostyczne regresji dla wyniku pacjenta przyniosły kontrowersyjne wyniki, prawdopodobnie dlatego, że definicja i ocena regresji nie były spójne, a interpretacja patologów jest subiektywna.54
Regresja może być ważnym wskaźnikiem prognostycznym, ponieważ udokumentowano kilka przypadków czerniaka, który początkowo przedstawiał się jako przerzuty regionalne (np. skórne lub węzłowe) w kontekście całkowitej regresji pierwotnego czerniaka lub nieznanego guza pierwotnego, co sugeruje związek między regresją a przerzutami.55
Niektóre badania wykazały, że obecność regresji w czerniaku była związana ze złym rokowaniem, podczas gdy inne sugerowały, że regresja wskazuje na korzystny wynik. W niedawnym raporcie dotyczącym 321 przypadków cienkiego czerniaka (grubość Breslowa ≤1,00 mm), Yun i wsp. zasugerowali, że jednym z czynników przyczyniających się do złego rokowania związanego z regresją była zwiększona gęstość naczyń limfatycznych skóry i wynikające z tego zwiększone ryzyko inwazji naczyń limfatycznych.56
Wnioski i przyszłe kierunki
Rokowanie w czerniaku zostało znacznie poprawione w ostatnich latach dzięki nowym terapiom i lepszemu zrozumieniu biologii tego nowotworu. Mimo to, nadal istnieją wyzwania w przewidywaniu indywidualnego rokowania dla pacjentów.
Jak pokazał przegląd systematyczny modeli predykcyjnych dla czerniaka, wszystkie modele są skuteczne w swojej wydajności predykcyjnej, jednak niska jakość dowodów budzi obawy co do tego, czy obecne zalecenia dotyczące obserwacji po leczeniu chirurgicznym są odpowiednie. Przyszłe modele powinny uwzględniać biomarkery dla poprawy dokładności.5758
Przyszłe badania powinny koncentrować się na walidacji istniejących modeli z wykorzystaniem wytycznych TRIPOD w celu poprawy jakości raportowania. Powinny one również wykorzystywać analizę krzywych decyzyjnych do analizy korzyści netto z zastosowania modelu predykcyjnego.59
Warto podkreślić, że statystyki przeżywalności dla czerniaka dopiero zaczynają odzwierciedlać postępy w leczeniu, jakie dokonały się w ostatnich latach. Rzeczywiste dane przeżycia dla pacjentów leczonych najnowszymi terapiami mogą być lepsze niż wynika to z dostępnych obecnie statystyk.60
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.