Właściwości farmakodynamiczne
żelazo

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych żelaza

Żelazo jest niezbędnym składnikiem odżywczym, który pełni kluczową rolę fizjologiczną w organizmie człowieka. Jest pierwiastkiem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania wielu procesów metabolicznych, w tym transportu tlenu, syntezy ATP, tworzenia DNA i transportu elektronów. Farmakodynamika żelaza obejmuje szerokie spektrum działań biologicznych, które wynikają z jego unikalnych właściwości chemicznych i zdolności do funkcjonowania w różnych formach utleniania, głównie Fe2+ i Fe3+.¹²

Rola fizjologiczna żelaza w organizmie

Żelazo jest centralnym atomem hemu osadzonym w hemoglobinie i mioglobinie, co umożliwia transport tlenu w organizmie. Pełni również kluczową rolę w erytropoezie, będąc niezbędnym składnikiem do prawidłowego wytwarzania czerwonych krwinek. W organizmie żelazo występuje w dwóch głównych postaciach: jako żelazo funkcyjne i żelazo zmagazynowane.³⁴

Żelazo funkcyjne

Największa część żelaza porfirynowego związana jest z hemoglobiną, następnie z mioglobiną oraz cytochromami, peroksydazą i katalazą. Żelazo jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania hemoglobiny, umożliwiając transport tlenu z płuc do tkanek. W grupie protoporfirynowej enzymów cytochromowych żelazo odgrywa zasadniczą rolę w procesach przenoszenia elektronów dzięki zdolności do odwracalnego przekształcania Fe(II)↔Fe(III).<sup data-drug="Sorbifer Durules" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Żelazo(II) odgrywa ważną rolę w transporcie tlenu i dwutlenku węgla, ponieważ wchodzi w skład protoporfirynowej grupy prostetycznej hemoglobiny. […] Żelazo w grupie protoporfirynowej enzymów cytochromowych odgrywa zasadniczą rolę w procesach przenoszenia elektronów. W procesach tych pobieranie i oddawanie elektronów jest możliwe dzięki odwracalnemu przekształcaniu Fe(II) Fe(III). […] Największa część żelaza porfirynowego związana jest z hemoglobiną, następnie z mioglobiną oraz cytochromami, peroksydazą i katalazą.”>5

Żelazo zmagazynowane

Około 26% żelaza nieporfirynowego związane jest z hemosyderyną i ferrytyną, a 0,1% z transferyną. Zawartość żelaza w organizmie zależy przede wszystkim od procesu jego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Żelazo transportowane jest w osoczu w połączeniu z transferyną, beta-globuliną syntetyzowaną w wątrobie, przy czym każda cząsteczka transferyny wiąże dwa atomy żelaza.⁶⁷

Mechanizm działania różnych preparatów żelaza

Preparaty doustne

Doustne preparaty żelaza są często stosowane w terapii niedoborów tego pierwiastka. Mechanizm ich działania opiera się na uzupełnianiu poziomów żelaza w organizmie, co prowadzi do prawidłowego funkcjonowania procesów zależnych od tego pierwiastka.⁸

Preparaty żelaza dwuwartościowego (Fe2+), takie jak siarczan żelaza, są wchłaniane za pomocą transportera metali dwuwartościowych (DMT1) w proksymalnej części jelita cienkiego. Zdolność do wchłaniania żelaza u pacjentów z niedokrwistością może być wielokrotnie większa niż u zdrowych osób, a powierzchnia wchłaniania istotnie zwiększa się w kierunku dystalnym. Wchłanianie jest regulowane przez wiele czynników, w tym obecność innych składników diety.⁹

Kompleks wodorotlenku żelaza(III) z polimaltozą tworzy strukturę, w której żelazo jest związane w podobny sposób jak w naturalnie występującej ferrytynie. Wielojądrzaste rdzenie zawierające wodorotlenek żelaza(III) są na powierzchni otoczone przez cząsteczki połączonej niekowalencyjnie polimaltozy, co tworzy kompleks o masie cząsteczkowej około 50 kD. Kompleks ten jest stabilny i nie uwalnia jonów żelaza w warunkach fizjologicznych. Żelazo w tym kompleksie jest wchłaniane w procesie aktywnego transportu, podobnie jak w przypadku naturalnej ferrytyny.¹⁰

Proteinianobursztynian żelaza charakteryzuje się zmienną rozpuszczalnością w zależności od pH. W kwaśnym środowisku soku żołądkowego (pH poniżej 4,0) kompleks żelaza ulega wytrąceniu, przy czym żelazo pozostaje związane. W środowisku zasadowym dwunastnicy fragment białkowy jest trawiony przez proteazy trzustkowe, uwalniając żelazo i umożliwiając jego wchłanianie.¹¹

W przypadku preparatów skojarzonych z kwasem askorbowym, kwas ten powoduje redukcję żelaza do Fe(II) lub zapobiega jego utlenianiu. Ponieważ sole zawierające Fe(II) są lepiej rozpuszczalne, obecność kwasu askorbowego zwiększa ich wchłanianie. Kwas askorbowy tworzy także rozpuszczalne, małocząsteczkowe związki kompleksowe w jelicie. Niezależnie od zawartości żelaza w organizmie, kwas askorbowy zwiększa wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego, a ponadto zwiększa uwalnianie żelaza z ferrytyny oraz powoduje mobilizację żelaza z układu siateczkowo-śródbłonkowego.¹²

Preparaty parenteralne

Kompleks żelaza(III) z dekstranem po podaniu domięśniowym częściowo magazynowany jest w organizmie w postaci ferrytyny, w której żelazo występuje jako uwodniony tlenek żelaza(III) połączony z resztą fosforanową w micelach. Wielkość kompleksu jest na tyle duża, że nie jest on wydalany przez nerki. Kompleks jest stabilny i w warunkach fizjologicznych nie uwalnia jonów żelaza.¹³

Derizomaltoza żelazowa (izomaltozyd 1000 żelaza(III)) tworzy koloid zawierający żelazo silnie związane w sferoidalnych cząstkach żelazo-węglowodanowych. Węglowodanową część kompleksu stanowi derizomaltoza, która składa się z 3–5 jednostek glukozy o średniej masie cząsteczkowej około 1000 kDa. Związek tworzy stabilną strukturę o charakterze matrycy, w której około 10 atomów żelaza(III) przypada na jedną cząsteczkę pentamerów derizomaltozy. Derizomaltoza nie zawiera jakichkolwiek pozostałości cukrów redukujących, które mogą brać udział w złożonych reakcjach oksydacyjno-redukcyjnych.¹⁴

Kompleks żelaza(III) wodorotlenku z sacharozą (cukrzan żelaza) złożony jest z wielojądrowych rdzeni żelaza(III) wodorotlenku otoczonych przez dużą liczbę niezwiązanych kowalencyjnie cząsteczek sacharozy. Masa cząsteczkowa kompleksu to około 43 kDa. Wielojądrowy rdzeń zawierający żelazo ma strukturę podobną do rdzenia występującego w ferrytynie. Kompleks został zaprojektowany, aby w kontrolowany sposób dostarczać żelazo dla białek transportujących oraz magazynujących żelazo.¹⁵

Aspekty farmakokinetyczne żelaza

Wchłanianie

Wchłanianie żelaza odbywa się głównie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. W przypadku doustnych preparatów żelaza dwuwartościowego, wchłanianie zachodzi za pomocą transportera metali dwuwartościowych (DMT1) w dwunastnicy i początkowej części jelita czczego. Zdolność wchłaniania żelaza u pacjentów z niedokrwistością może być nawet kilkukrotnie wyższa niż u osób zdrowych.¹⁶¹⁷

W przypadku preparatów żelaza do podania pozajelitowego, po podaniu dożylnym, żelazo z kompleksu jest wychwytywane głównie przez układ siateczkowo-śródbłonkowy w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym. Następnie żelazo jest wykorzystywane w syntezie hemoglobiny, mioglobiny i innych enzymów zawierających żelazo lub magazynowane, głównie w wątrobie w postaci związanej z ferrytyną.¹⁸

Dystrybucja

Żelazo po wchłonięciu transportowane jest w osoczu związane z transferyną – każda cząsteczka transferyny wiąże dwa atomy żelaza. Żelazo w połączeniu z transferyną transportowane jest do komórek, gdzie służy do syntezy hemoglobiny, mioglobiny i niektórych enzymów. Transferyna bierze także pośrednio udział w mechanizmach obronnych organizmu.¹⁹

Magazynowanie

Żelazo jest magazynowane głównie w wątrobie, w postaci związanej z ferrytyną lub hemosyderyną. Po podaniu dożylnym stężenie ferrytyny w surowicy osiąga maksimum w ciągu kilku dni, a następnie powoli wraca do poziomu wyjściowego po okresie kilku tygodni. W przypadku derizomaltozy żelazowej (izomaltodyd 1000 żelaza(III)), stężenie ferrytyny w surowicy osiąga maksimum w ciągu 7 do 9 dni po podaniu dawki dożylnej i powoli wraca do poziomu wyjściowego po okresie około 3 tygodni.²⁰

Skuteczność kliniczna preparatów żelaza

Doustne preparaty żelaza

Badania kliniczne wykazały, że doustne preparaty żelaza skutecznie podnoszą poziom hemoglobiny i uzupełniają zapasy żelaza w organizmie. Po doustnym przyjmowaniu siarczanu żelaza obserwowano odpowiednią odpowiedź hematologiczną (modyfikacja Hb) i odbudowę zapasów żelaza (normalizacja ferrytyny).²¹²²

Parenteralne preparaty żelaza

Badania kliniczne dotyczące skuteczności preparatów żelaza do podania pozajelitowego wykazały ich skuteczność w różnych populacjach pacjentów:

• W przewlekłej chorobie nerek (zależnej i niezależnej od dializy) – badania wykazały, że większy odsetek pacjentów osiąga docelowe stężenie hemoglobiny po zastosowaniu dożylnych preparatów żelaza w porównaniu do preparatów doustnych^{11 g/dl. […] Odpowiedź kliniczna (definiowana jako wzrost stężenia hemoglobiny ≥1,0 g/dl i wzrost stężenia ferrytyny w surowicy ≥160 μg/l) obserwowana była częściej u pacjentów leczonych produktem Venofer (31/79; 39,2%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkty doustne zawierające żelazo (1/82; 1,2%); p23}
• W chorobach przewodu pokarmowego (np. zespole jelita drażliwego) – dożylne podanie żelaza daje lepsze wyniki w zakresie podwyższenia stężenia hemoglobiny oraz zapobiega niedokrwistości²⁴
• W okresie poporodowym – dożylne preparaty żelaza prowadzą do szybszego wzrostu stężenia hemoglobiny i ferrytyny<sup data-drug="Venofer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej produkt leczniczy Venofer, w dniach 5 i 14, obserwowano znacząco wyższe stężenie hemoglobiny w porównaniu do grupy otrzymującej produkt doustny zawierający żelazo (p25
• W ciąży – dożylne preparaty żelaza pozwalają na osiągnięcie oczekiwanego stężenia hemoglobiny u wyższego odsetka pacjentek<sup data-drug="Venofer" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dniu porodu liczba pacjentek, u których uzyskano oczekiwane stężenie hemoglobiny wyniosła 43 (95,6%) oraz 28 (62,2%), odpowiednio, w grupie otrzymującej produkt leczniczy Venofer oraz w grupie otrzymującej produkt doustny zawierający żelazo (p26

Żelazo jako składnik preparatów pierwiastków śladowych

Żelazo jest jednym z kluczowych pierwiastków śladowych, niezbędnych do utrzymania równowagi metabolicznej organizmu. W preparatach takich jak Supliven, Addamel N, Nutryelt czy Tracutil, żelazo występuje w postaci kompleksu z innymi pierwiastkami śladowymi w ilościach wchłanianych z diety doustnej. Preparaty te nie powodują bezpośrednich działań farmakodynamicznych, poza utrzymaniem lub uzupełnieniem stężenia pierwiastków śladowych w organizmie.²⁷²⁸

W przypadku preparatów stosowanych w żywieniu pozajelitowym, jak Pediaven G20, żelazo jest dostarczane jako jeden z mikroelementów niezbędnych do procesów metabolicznych, szczególnie w przypadku szybko dzielących się komórek.²⁹³⁰

Żelazo w preparatach wielowitaminowych i złożonych

W preparatach wielowitaminowych zawierających związki mineralne, takich jak elevit PRONATAL czy Revalid, żelazo jest jednym z wielu składników odżywczych, które wspólnie przyczyniają się do utrzymania zdrowia. W przypadku elevit PRONATAL, składniki te są szczególnie istotne dla kobiet w ciąży i karmiących piersią, gdyż zapewniają odpowiednią podaż mikroskładników odżywczych dla matki i płodu.³¹

Revalid zawiera żelazo w postaci chelatu, co wpływa korzystnie na syntezę keratyny, podstawowego składnika włosów i paznokci. Mikroelementy, w tym żelazo, występują w postaci chelatów, co umożliwia ich optymalną resorpcję w trakcie procesu trawiennego.³²

Żelazo jako komponent soli leczniczych

W produkcie Bocheńska Lecznicza Sól Jodowo-Bromowa, żelazo występuje jako jeden z wielu składników mineralnych w stężeniu nie więcej niż 0,001%. Podobnie jak inne składniki mineralne, żelazo może przyczyniać się do działania kompleksowego ciepłej kąpieli mineralnej poprzez czynniki chemiczne. Odpowiednie stężenie roztworu i optymalna temperatura działają zarówno na skórę i błony śluzowe, jak i pośrednio na cały organizm.³³

Zestawienie farmakodynamicznych właściwości preparatów żelaza

Skuteczność kliniczna preparatów żelaza w różnych grupach pacjentów

Skuteczność kliniczna preparatów żelaza została udowodniona w różnych grupach pacjentów:

• Pacjenci z niedokrwistością z niedoboru żelaza – badania wykazały, że preparaty żelaza prowadzą do wzrostu stężenia hemoglobiny i uzupełnienia zapasów żelaza<sup data-drug="Monover" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie P-Monofer-IDA-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, porównawczym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem typu „non-inferiority", przeprowadzonym z udziałem 511 pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza (ang. Iron Deficiency Anemia, IDA), zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej albo Monover lub cukrzan żelaza. […] Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnął wyższy odsetek pacjentów leczonych produktem Monover w porównaniu do cukrzanu żelaza, odpowiednio 68,5% vs 51,6% (FAS, p 34
• Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (zależną i niezależną od dializy) – dożylne preparaty żelaza wykazują wyższą skuteczność niż doustne preparaty w podnoszeniu poziomu hemoglobiny<sup data-drug="Monover" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Monover wykazał zarówno równoważność względem żelaza podawanego doustnie w tygodniu 4 (p 35
• Pacjenci onkologiczni z anemią związaną z nowotworem – dożylne preparaty żelaza prowadzą do szybszego początku odpowiedzi mierzonej stężeniem hemoglobiny<sup data-drug="Monover" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia Hb od punktu wyjściowego do tygodnia 4. Monover był równorzędny względem żelaza podawanego doustnie w tygodniu 4 (p 36
• Pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelit – większe dawki dożylnych preparatów żelaza dają lepszą odpowiedź mierzoną stężeniem hemoglobiny ^{1000 mg produktu Monover.”>37}
• Kobiety w okresie poporodowym – dożylne preparaty żelaza zmniejszają zmęczenie fizyczne³⁸

Wnioski

Żelazo odgrywa kluczową rolę w wielu procesach fizjologicznych, będąc niezbędnym składnikiem hemoglobiny, mioglobiny i wielu enzymów. Właściwości farmakodynamiczne żelaza wynikają z jego zdolności do występowania w różnych stanach utlenienia, co pozwala na udział w procesach transportu tlenu i elektronów. Preparaty żelaza stosowane w terapii niedoborów tego pierwiastka różnią się między sobą postacią chemiczną żelaza, biodostępnością i drogą podania, co wpływa na ich skuteczność kliniczną w różnych grupach pacjentów. Badania kliniczne potwierdzają skuteczność zarówno doustnych, jak i parenteralnych preparatów żelaza w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza i uzupełnianiu zapasów tego pierwiastka w organizmie.