Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Trabektedyna

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania trabektedyny

Trabektedyna wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas terapii ze względu na potencjalne działania niepożądane. Leczenie tym lekiem wymaga regularnego monitorowania stanu pacjenta oraz kontroli określonych parametrów biologicznych w celu minimalizacji ryzyka związanego z terapią.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Trabectedin EVER PHARMA, pacjenci muszą spełniać określone kryteria dotyczące parametrów czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona średnio dwukrotnie, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka toksyczności. Osoby z klinicznie istotnymi chorobami wątroby, takimi jak czynne przewlekłe zapalenie wątroby, wymagają ścisłej obserwacji i ewentualnego dostosowania dawki leku.²

Przeciwwskazania wątrobowe: Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy nie mogą być leczeni trabektedyną. Ponadto leku nie wolno stosować u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny.³

Monitorowanie funkcji wątroby: U większości pacjentów leczonych trabektedyną zgłaszano odwracalne ostre zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). W przypadku zwiększenia między cyklami aktywności AspAT, AlAT i fosfatazy zasadowej może być konieczne dostosowanie dawki leku.⁴

Zaburzenia czynności nerek

Konieczne jest monitorowanie klirensu kreatyniny zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia trabektedyną. Istnieją ścisłe ograniczenia dotyczące stosowania preparatu Trabectedin EVER PHARMA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Należy obserwować klirens kreatyniny przed i podczas leczenia. Nie wolno stosować produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA w monoterapii i terapii skojarzonej u pacjentów z klirensem kreatyniny odpowiednio < 30 ml/min i 5

• W monoterapii: nie wolno stosować leku u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min
• W terapii skojarzonej: nie wolno stosować leku u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min

<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie wolno stosować produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA w monoterapii i terapii skojarzonej u pacjentów z klirensem kreatyniny odpowiednio < 30 ml/min i 6

Zaburzenia hematologiczne

W związku z leczeniem produktem Trabectedin EVER PHARMA bardzo często zgłaszana jest neutropenia 3. lub 4. stopnia oraz trombocytopenia. Konieczne jest systematyczne monitorowanie parametrów hematologicznych:⁷

Schemat monitorowania morfologii:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Raz w tygodniu podczas dwóch pierwszych cykli
• Następnie jednorazowo pomiędzy kolejnymi cyklami

⁸

Pacjenci, u których pojawi się gorączka, powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, co umożliwi szybkie wdrożenie aktywnego leczenia wspomagającego.⁹

Przeciwwskazania hematologiczne: Trabektedyna nie powinna być podawana pacjentom z wyjściową liczbą neutrofili mniejszą niż 1500 komórek/mm³ i liczbą płytek krwi mniejszą niż 100 000 komórek/mm³.¹⁰

W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii (całkowita liczba neutrofili < 500 komórek/mm³), utrzymującej się dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, zalecane jest zmniejszenie dawki leku.<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli wystąpi ciężka neutropenia (całkowita liczba neutrofili 11

Nudności i wymioty

Profilaktyka przeciwwymiotna jest obowiązkowa u wszystkich pacjentów leczonych trabektedyną. Zaleca się stosowanie kortykosteroidów, takich jak deksametazon, u wszystkich pacjentów w ramach profilaktyki przeciwwymiotnej.¹²

Rabdomioliza i zwiększenie aktywności CK

Trabektedyny nie wolno stosować u pacjentów z aktywnością kinazy kreatynowej (CK) > 2,5 x górnej granicy normy (GGN). Rabdomiolizę zgłaszano niezbyt często, zwykle w powiązaniu z: ^{2,5 x GGN. Rabdomiolizę zgłaszano niezbyt często, zwykle w związku z mielotoksycznością, poważnymi nieprawidłowościami wyników prób czynnościowych wątroby i (lub) niewydolnością nerek lub niewydolnością wielonarządową.”>13}

• Mielotoksycznością
• Poważnymi nieprawidłowościami wyników prób czynnościowych wątroby
• Niewydolnością nerek lub niewydolnością wielonarządową

¹⁴

Konieczne jest ścisłe monitorowanie aktywności CK, jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy toksyczności jak osłabienie mięśni lub bóle mięśniowe. W przypadku wystąpienia rabdomiolizy należy szybko zastosować środki wspomagające, takie jak:¹⁵

• Dożylne nawodnienie
• Alkalizacja moczu
• Dializa (w razie potrzeby)

¹⁶

Leczenie produktem Trabectedin EVER PHARMA należy przerwać do czasu uzyskania pełnej poprawy u pacjenta.¹⁷

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli trabektedyna jest podawana równocześnie z lekami, które mogą wywoływać rabdomiolizę (np. statyny), ponieważ ryzyko jej wystąpienia może być wówczas zwiększone.¹⁸

Reakcje w miejscu podania

Zdecydowanie zaleca się stosowanie dostępu przez cewnik założony do żyły centralnej. Jeśli trabektedyna jest podawana przez cewnik założony do żyły obwodowej, u pacjentów mogą wystąpić potencjalnie poważne reakcje w miejscu wstrzyknięcia.¹⁹

Wynaczynienie trabektedyny może prowadzić do martwicy tkanki i wymagać oczyszczenia rany. Nie istnieje specyficzne antidotum na wynaczynienie trabektedyny. Postępowanie po wynaczynieniu powinno być zgodne z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej.²⁰

Reakcje uczuleniowe

Doświadczenie po wprowadzeniu trabektedyny do obrotu obejmuje zgłoszenia reakcji nadwrażliwości w związku z podawaniem trabektedyny w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD), które bardzo rzadko prowadziły do zgonu.²¹

Zaburzenia czynności serca

Pacjenci leczeni trabektedyną wymagają stałej obserwacji w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z sercem lub zaburzeń czynności mięśnia sercowego.²²

Schemat monitorowania kardiologicznego

Przed rozpoczęciem leczenia trabektedyną, a następnie co 2-3 miesiące do momentu odstawienia leku, należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną, w tym ustalenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) za pomocą echokardiogramu lub techniki MUGA (ang. Multigated Acquisition Scan).²³

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem kardiologicznym

Na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca w trakcie leczenia trabektedyną w monoterapii lub w skojarzeniu z doksorubicyną narażeni są:<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Pacjenci z LVEF wynoszącą poniżej dolnej granicy normy (LVEF 300 mg/m2 pc., osoby w wieku > 65 lat lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (w szczególności pacjenci przyjmujący lek nasercowy) mogą być narażone na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca w trakcie leczenia trabektedyną w monoterapii lub w skojarzeniu z doksorubicyną.”>24

• Pacjenci z LVEF wynoszącą poniżej dolnej granicy normy (LVEF < DGN)
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę antracykliny wynoszącą > 300 mg/m² pc.
• Osoby w wieku > 65 lat
• Pacjenci z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (w szczególności przyjmujący leki nasercowe)

<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Pacjenci z LVEF wynoszącą poniżej dolnej granicy normy (LVEF 300 mg/m2 pc., osoby w wieku > 65 lat lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (w szczególności pacjenci przyjmujący lek nasercowy) mogą być narażone na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca w trakcie leczenia trabektedyną w monoterapii lub w skojarzeniu z doksorubicyną.”>25

Wskazania do odstawienia trabektedyny ze względów kardiologicznych

W przypadku pacjentów z działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. ze strony serca, które wskazują na kardiomiopatię, lub w przypadku pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF, która spada poniżej DGN (ocenianej jako bezwzględny spadek LVEF o ≥ 15% lub < DGN z bezwzględnym spadkiem wynoszącym ≥ 5%), trabektedynę należy odstawić.<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku pacjentów z działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. ze strony serca, które wskazują na kardiomiopatię lub w przypadku pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF, która spada poniżej DGN (ocenianej jako bezwzględny spadek LVEF o ≥ 15% lub 26

Zespół przesiąkania włośniczek (CLS)

Podczas stosowania trabektedyny zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek (CLS, ang. Capillary Leak Syndrome), w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym.²⁷

W przypadku wystąpienia objawów ewentualnego CLS, takich jak obrzęk z niewyjaśnionych przyczyn (z niedociśnieniem lub bez), lekarz prowadzący powinien ponownie ocenić stężenie albuminy w surowicy. Nagłe zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy może wskazywać na CLS.²⁸

Jeśli potwierdzono rozpoznanie CLS po wykluczeniu innych przyczyn, lekarz prowadzący powinien przerwać leczenie trabektedyną i rozpocząć leczenie CLS zgodnie z wytycznymi placówki.²⁹

Dodatkowe środki ostrożności dotyczące stosowania trabektedyny

Interakcje lekowe i inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego podawania trabektedyny z potencjalnymi inhibitorami enzymu CYP3A4. Jeśli nie jest to możliwe, wymagane jest ścisłe obserwowanie objawów toksyczności i należy brać pod uwagę zmniejszenie dawki trabektedyny.³⁰

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu trabektedyny z lekami o potencjalnej toksyczności wątrobowej, ponieważ ryzyko takiej toksyczności może być zwiększone.³¹

Stosowanie trabektedyny w skojarzeniu z fenytoiną może zmniejszyć wchłanianie fenytoiny, prowadząc do zaostrzenia napadów drgawkowych. Nie zaleca się stosowania trabektedyny z:³²

• Fenytoiną
• Szczepionkami osłabiającymi wątrobę

³³

W przypadku szczepionki przeciwko żółtej febrze stosowanie trabektedyny jest szczególnie przeciwwskazane.³⁴

Należy unikać jednoczesnego stosowania trabektedyny i spożywania alkoholu.³⁵

Antykoncepcja podczas leczenia trabektedyną

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po okresie leczenia oraz natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli dojdzie do zapłodnienia.³⁶

Mężczyźni zdolni do zapłodnienia muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz do 5 miesięcy po okresie leczenia.³⁷

Dodatkowe informacje

Produkt leczniczy Trabectedin EVER PHARMA zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³⁸

Więcej szczegółowych informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności należy znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego pegylowanej liposomalnej doksorubicyny (PLD) w przypadku stosowania terapii skojarzonej.³⁹