Dawkowanie i sposób podawania
Trabektedyna

Dawkowanie i sposób podawania trabektedyny

Trabektedyna to substancja cytotoksyczna, której stosowanie powinno być ograniczone do wykwalifikowanych onkologów lub innych pracowników fachowego personelu medycznego wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych. Produkt leczniczy Trabectedin EVER PHARMA należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii.¹

Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania

W leczeniu mięsaka tkanek miękkich zalecana dawka trabektedyny wynosi 1,5 mg/m² powierzchni ciała, podawana w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny, z trzytygodniową przerwą pomiędzy cyklami.²

W leczeniu raka jajnika produkt Trabectedin EVER PHARMA należy podawać w dawce 1,1 mg/m² pc. raz na trzy tygodnie, w infuzji trwającej 3 godziny, natychmiast po podaniu PLD (pegylowanej liposomalnej doksorubicyny) w dawce 30 mg/m² pc. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew PLD, pierwszą dawkę podaje się z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy PLD mogą być podawane w ciągu 1 godziny.³

Premedykacja kortykosteroidami

Wszystkim pacjentom należy podać kortykosteroidy, np. 20 mg deksametazonu dożylnie, na 30 minut przed podaniem PLD (w terapii skojarzonej) lub produktu Trabectedin EVER PHARMA (w monoterapii). Premedykacja ma nie tylko działanie przeciwwymiotne, ale również ochronne działanie na wątrobę. W razie potrzeby można podać dodatkowe leki przeciwwymiotne.⁴

Kryteria kwalifikacji do leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia trabektedyną pacjent musi spełniać następujące kryteria:⁵

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 500/mm³
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³
• Bilirubina ≤ górna granica normy (GGN)
• Fosfataza zasadowa ≤ 2,5 × GGN (należy brać pod uwagę izoenzymy wątrobowe 5-nukleotydazy lub gamma-glutamylo-transpeptydazę (GGT), jeśli podwyższenie może być pochodzenia kostnego)
• Albumina ≥ 25 g/l
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 × GGN
• Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (monoterapia), stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (terapia skojarzona)
• Kinaza kreatynowa (CK) ≤ 2,5 × GGN
• Stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl

⁶

Te same kryteria muszą być spełnione przed każdym ponownym podaniem produktu. W przeciwnym razie należy opóźnić podanie produktu maksymalnie do 3 tygodni aż do spełnienia tych kryteriów przez pacjenta.⁷

Monitorowanie parametrów podczas leczenia

Raz w tygodniu podczas pierwszych dwóch cykli leczenia i przynajmniej raz pomiędzy podaniem produktu w kolejnych cyklach należy prowadzić dodatkową obserwację parametrów hematologicznych, bilirubiny, fosfatazy zasadowej, aminotransferaz i kinazy kreatynowej (CK).⁸

Taką samą dawkę należy podawać we wszystkich cyklach, pod warunkiem, że nie występują objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia oraz pacjent spełnia kryteria wymagane dla ponownego podania produktu.⁹

Dostosowanie dawki podczas leczenia

Dawkę trabektedyny należy zmniejszyć o jeden poziom podczas kolejnych cykli leczenia, jeśli nastąpi którekolwiek z poniższych zdarzeń:¹⁰

• Neutropenia < 500/mm³ trwająca dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem
• Trombocytopenia < 25 000/mm³
• Zwiększenie stężenia bilirubiny > GGN i (lub) fosfatazy zasadowej > 2,5 × GGN
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) > 2,5 × GGN (monoterapia) lub > 5 × GGN (terapia skojarzona), które nie ustąpiło do 21. dnia
• Jakiekolwiek inne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (np. nudności, wymioty, zmęczenie)

<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Neutropenia < 500/mm3 trwająca dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem […] Trombocytopenia GGN i (lub) fosfatazy zasadowej > 2,5 x GGN […] Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) > 2,5 x GGN (monoterapia) lub > 5 x GGN (terapia skojarzona), które nie ustąpiło do 21. dnia […] Jakiekolwiek inne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (np. nudności, wymioty, zmęczenie)”>11

Po zmniejszeniu dawki w związku z wystąpieniem objawów toksyczności nie zaleca się zwiększania dawki w kolejnych cyklach. Jeśli którekolwiek objawy toksyczności wystąpią ponownie w kolejnych cyklach u pacjenta wykazującego korzyść kliniczną, dawkę można ponownie zmniejszyć zgodnie z tabelą modyfikacji dawkowania.¹²

Czynniki stymulujące powstawanie kolonii mogą być podawane, jeśli występuje toksyczność hematologiczna, zgodnie z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej.¹³

Tabela modyfikacji dawkowania trabektedyny

¹⁴

W przypadku konieczności dalszego zmniejszenia dawki należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego.¹⁵

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych nie określono ścisłych limitów liczby podanych cykli. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo obserwowano korzyść kliniczną. Trabektedynę podawano przez 6 lub więcej cykli u 29,5% pacjentów leczonych monoterapią i u 52% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Leczenie monoterapią i terapią skojarzoną stosowano maksymalnie w odpowiednio 38 i 21 cyklach. Nie obserwowano kumulacyjnych objawów toksyczności u pacjentów leczonych wielokrotnymi cyklami.¹⁶

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Produktu Trabectedin EVER PHARMA nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat ze zdiagnozowanym mięsakiem, ze względu na brak potwierdzenia skuteczności leczenia.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. W analizie bezpieczeństwa badań klinicznych dotyczących monoterapii, 20% ze 1164 pacjentów było w wieku ponad 65 lat. Spośród 333 pacjentów z rakiem jajnika otrzymujących trabektedynę w połączeniu z PLD, 24% było w wieku 65 lat lub więcej, a 6% w wieku ponad 75 lat. Nie obserwowano istotnych różnic profilu bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów. Wiek nie wpływa na klirens osoczowy i objętość dystrybucji trabektedyny, dlatego nie zaleca się rutynowych modyfikacji dawki opartych wyłącznie na kryterium wiekowym.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się szczególną ostrożność, gdyż ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona, co może potęgować toksyczność wątrobową. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy w badaniu początkowym nie mogą być leczeni produktem Trabectedin EVER PHARMA. Należy monitorować badania czynności wątroby w trakcie leczenia trabektedyną, ponieważ może okazać się wskazane dostosowanie dawki.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min w monoterapii i < 60 ml/min w terapii skojarzonej), dlatego nie wolno stosować produktu Trabectedin EVER PHARMA u tych pacjentów. Biorąc pod uwagę profil farmakokinetyki trabektedyny, żadne modyfikacje dawki nie są uzasadnione u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min w monoterapii i 20

Sposób podawania

Zdecydowanie zaleca się dożylne podawanie produktu przez cewnik założony do żyły centralnej. Konieczne jest prawidłowe przygotowanie i podanie leku zgodnie z instrukcją rekonstytucji i rozcieńczania.²¹

Trabectedin EVER PHARMA jest dostępny w dwóch postaciach – jako fiolki zawierające 0,25 mg lub 1 mg trabektedyny w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Po rekonstytucji, jeden ml roztworu zawiera 0,05 mg trabektedyny.²²