Właściwości farmakodynamiczne
Trabektedyna

Mechanizm działania trabektedyny

Trabektedyna to lek przeciwnowotworowy należący do grupy farmakoterapeutycznej alkaloidów roślinnych i innych związków pochodzenia naturalnego (kod ATC: L01CX01). Jej mechanizm działania opiera się na specyficznym wiązaniu z kwasem deoksyrybonukleinowym (DNA). Trabektedyna wiąże się z małym rowkiem DNA, powodując zgięcie helisy do dużego rowka. To wiązanie z DNA uruchamia kaskadę zdarzeń wpływających na szereg czynników transkrypcyjnych, białka wiążące DNA oraz ścieżki naprawy DNA, co prowadzi do zaburzeń cyklu komórkowego.¹

Właściwości antyproliferacyjne trabektedyny

Badania wykazały, że trabektedyna posiada działanie antyproliferacyjne zarówno in vitro, jak i in vivo wobec szerokiego spektrum ludzkich linii komórek nowotworowych i guzów doświadczalnych. Skuteczność ta obejmuje różne typy nowotworów złośliwych, takich jak:

• Mięsaki
• Rak piersi
• Niedrobnokomórkowy rak płuc
• Rak jajnika
• Czerniak złośliwy

²

Wpływ trabektedyny na układ kardiologiczny

Istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa kardiologicznego trabektedyny było badanie odstępu QT/QTc. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo wykazano, że trabektedyna nie powoduje wydłużenia odstępu QTc u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi.³ To istotna właściwość farmakodynamiczna, gdyż wiele leków przeciwnowotworowych może powodować zaburzenia przewodnictwa elektrycznego w sercu.

Skuteczność kliniczna w leczeniu mięsaków tkanek miękkich

Wyniki badań randomizowanych

Skuteczność i bezpieczeństwo trabektedyny w leczeniu mięsaków tkanek miękkich została udokumentowana w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi. Pacjenci ci doświadczyli progresji choroby lub nawrotu po wcześniejszej terapii antracyklinami lub ifosfamidem. W badaniu porównywano dwa schematy dawkowania trabektedyny:

• 1,5 mg/m² powierzchni ciała w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny co 3 tygodnie (schemat 24-h q3wk)
• 0,58 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu w infuzji dożylnej trwającej 3 godziny przez 3 tygodnie w 4-tygodniowym cyklu (schemat 3-h qwk)

⁴

Analiza czasu do progresji (TTP) wykazała 26,6% zmniejszenie względnego ryzyka progresji u pacjentów leczonych schematem 24-h q3wk (współczynnik ryzyka HR = 0,734, przedział ufności CI: 0,554-0,974). Mediany TTP wynosiły odpowiednio 3,7 miesiąca (CI: 2,1-5,4 miesiąca) w grupie 24-h q3wk i 2,3 miesiąca (CI: 2,0-3,5 miesiąca) w grupie 3-h qwk (p=0,0302). W zakresie ogólnego przeżycia (OS) nie stwierdzono istotnych różnic między schematami. Dla schematu 24-h q3wk mediana OS wynosiła 13,9 miesiąca (CI: 12,5-18,6), a odsetek rocznych przeżyć wyniósł 60,2% (CI: 52,0-68,5%).⁵

Dodatkowe dane z badań jednoramiennych

Uzupełniające dane na temat skuteczności trabektedyny pochodzą z trzech jednoramiennych badań II fazy, w których uczestniczyły podobne populacje pacjentów leczone według tego samego schematu. W badaniach tych oceniano:

• 100 pacjentów z tłuszczakomięsakami i nowotworami gładkokomórkowymi
• 83 pacjentów z innymi typami mięsaków

⁶

Wyniki rozszerzonego programu dostępu (ET743-SAR-3002)

Rozszerzony program dostępu dla pacjentów z mięsakami tkanek miękkich (badanie ET743-SAR-3002) objął 903 pacjentów, którzy byli oceniani pod względem ogólnego przeżycia. Mediana OS wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 11,2-13,8). Zauważono istotne różnice w zależności od typu histologicznego guza:

• 16,2 miesiąca (95% CI: 14,1-19,5) dla pacjentów z mięsakami gładkokomórkowymi i tłuszczakomięsakami
• 8,4 miesiąca (95% CI: 7,1-10,7) dla pacjentów z innymi typami mięsaków

⁷

Dla poszczególnych podtypów mięsaków mediana przeżycia wynosiła:

• 18,1 miesiąca (95% CI: 15,0-26,4) dla pacjentów z tłuszczakomięsakami
• 16,2 miesiąca (95% CI: 11,7-24,3) dla pacjentów z mięsakami gładkokomórkowymi

⁸

Wyniki badania porównawczego z dakarbazyną (ET743-SAR-3007)

Istotne dane o skuteczności pochodzą również z randomizowanego badania fazy III, w którym porównywano trabektedynę z dakarbazyną u pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi, po wcześniejszym leczeniu schematem zawierającym co najmniej antracyklinę oraz ifosfamid lub antracyklinę i jeden dodatkowy chemioterapeutyk cytotoksyczny.

W badaniu uczestniczyło łącznie 577 pacjentów:

• 384 pacjentów otrzymujących trabektedynę (1,5 mg/m² pc. co 3 tygodnie)
• 193 pacjentów otrzymujących dakarbazynę (1 g/m² pc. co 3 tygodnie)

⁹

Charakterystyka demograficzna pacjentów była następująca: mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres 17-81 lat), 30% stanowili mężczyźni, 77% pacjentów należało do rasy białej, 12% stanowili Afroamerykanie, a 4% Azjaci. Pacjenci otrzymywali średnio 4 cykle trabektedyny lub 2 cykle dakarbazyny.¹⁰

Głównym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). Analiza końcowa objęła 381 zgonów (66% wszystkich zrandomizowanych pacjentów): 258 (67,2%) zgonów w grupie otrzymującej trabektedynę i 123 (63,7%) zgonów w grupie otrzymującej dakarbazynę, co dało współczynnik ryzyka HR = 0,927 (95% CI: 0,748-1,150; p=0,4920). Analiza ta nie wykazała istotnej różnicy w przeżyciu między badanymi grupami przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 21,2 miesiąca. Mediany przeżycia wynosiły:

• 13,7 miesiąca (95% CI: 12,2-16,0) w grupie trabektedyny
• 13,1 miesiąca (95% CI: 9,1-16,2) w grupie dakarbazyny

¹¹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych uzyskano następujące wyniki:

<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Punkty końcowe/populacja badania Trabektedyna Dakarbazyna Współczynnik ryzyka/iloraz szans Wartość p […] Drugorzędowe punkty końcowe n=345 Przeżycie bez progresji (PFS) (miesiące; CI 95%) 4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) <0,0001 […] Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) n (%); Iloraz szans (CI 95%) 34 (9,9%) 12 (6,9%) 1,47 (0,72; 3,2) 0,33 […] Czas trwania odpowiedzi (DOR) (miesiące; CI 95%) 6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,14 […] Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR), n (%); Iloraz szans (CI 95%) 34,2% 18,5% 2,3 (1,45; 3,7) 12

Wyniki badania u pacjentów japońskich (JapicCTI-121850)

Istotne dane o skuteczności trabektedyny pochodzą także z wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania fazy II (JapicCTI-121850) przeprowadzonego u pacjentów japońskich z mięsakiem związanym z translokacją (TRS). W badaniu uczestniczyło 76 Japończyków (73 uwzględniono w analizie końcowej) z różnymi typami mięsaków:

• Tłuszczakomięsaki śluzowate okrągłokomórkowe (n=24)
• Maziówczaki (n=18)
• Chondromięsaki mezenchymalne (n=6)
• Mięsaki Ewinga postać pozakostna/PNET, mięsaki pęcherzykowe tkanek miękkich, pęcherzykowate mięsaki prążkowanokomórkowe i mięsaki jasnokomórkowe (po n=5 w każdej grupie)

¹³

Badanie porównywało skuteczność trabektedyny (w dawce 1,2 mg/m² pc. co 3 tygodnie) z najlepszym leczeniem podtrzymującym (BSC) w drugiej lub kolejnej linii leczenia u pacjentów, którzy nie reagowali na standardowe schematy chemioterapii lub ich nie tolerowali. Głównym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby (PFS), które wykazało znaczącą poprawę na korzyść trabektedyny:

• Mediana PFS w grupie trabektedyny: 5,6 miesiąca (95% CI: 4,1-7,5)
• Mediana PFS w grupie BSC: 0,9 miesiąca (95% CI: 0,7-1,0)
• Współczynnik ryzyka HR = 0,07 (95% CI: 0,03-0,16; p<0,0001)

<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie oceniało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trabektedyny w porównaniu z najlepszym leczeniem podtrzymującym (ang. BSC) w leczeniu drugiego lub kolejnego rzutu u pacjentów z zaawansowanym TRS niereagujących lub nietolerujących standardowego schematu chemioterapii. Pacjenci otrzymywali trabektedynę w dawce 1,2 mg/m2 pc. zalecanej u Japończyków [1,2 mg/m2 pc. co 3 tygodnie (q3wk 24-h)]. […] Głównym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (ang. PFS), które wykazywało statystycznie istotną poprawę na korzyść trabektedyny w porównaniu do BSC (HR=0,07; CI 95%: 0,03-0,16; p<0,0001) z medianą PFS w grupie otrzymującej trabektedynę wynoszącą 5,6 miesiąca (CI 95%: 4,1-7,5; p14

Analizowano również drugorzędowe punkty końcowe, w tym obiektywną odpowiedź przy użyciu dwóch różnych kryteriów:

• Według kryteriów RECIST:
  • Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR): 8,1% (95% CI: 1,7-21,9%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC
  • Odsetek korzyści klinicznej (CBR): 64,9% (95% CI: 47,5-79,9%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC
• Według kryteriów Choi:
  • Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR): 10,8% (95% CI: 3,0-25,4%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC
  • Odsetek korzyści klinicznej (CBR): 18,9% (95% CI: 8,0-35,2%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC

¹⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu raka jajnika

Wyniki badania fazy 3 (ET743-OVA-301)

Skuteczność trabektedyny w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD) w leczeniu nawrotowego raka jajnika została oceniona w randomizowanym badaniu ET743-OVA-301 fazy 3, które objęło 672 pacjentki. Pacjentki otrzymywały trabektedynę (1,1 mg/m² pc.) z PLD (30 mg/m² pc.) raz na 3 tygodnie lub samą PLD (50 mg/m² pc.) raz na 4 tygodnie.¹⁶

Pierwszorzędowa analiza czasu wolnego od progresji (PFS) została przeprowadzona u 645 pacjentek z mierzalną chorobą i poddana niezależnej ocenie radiologicznej. Wyniki wykazały:

• 21% redukcję ryzyka progresji choroby w grupie terapii skojarzonej (trabektedyna + PLD) w porównaniu do monoterapii PLD (HR = 0,79, 95% CI: 0,65-0,96, p=0,0190)
• Mediana PFS: 7,3 miesiąca (95% CI: 5,9-7,9) w grupie trabektedyna + PLD vs 5,8 miesiąca (95% CI: 5,5-7,1) w grupie PLD
• 12-miesięczny odsetek PFS: 25,8% (95% CI: 19,7-32,3) w grupie trabektedyna + PLD vs 18,5% (95% CI: 12,9-24,9) w grupie PLD

¹⁷

Drugorzędowa analiza przeprowadzona przez niezależnych onkologów na całej populacji (n=672) wykazała jeszcze większą korzyść z terapii skojarzonej:

• 28% redukcję ryzyka progresji choroby (HR = 0,72, 95% CI: 0,60-0,88, p=0,0008)
• Mediana PFS: 7,4 miesiąca (95% CI: 6,4-9,2) w grupie trabektedyna + PLD vs 5,6 miesiąca (95% CI: 4,2-6,8) w grupie PLD

¹⁸

W zakresie całkowitego czasu przeżycia (OS) finalna analiza obejmująca 522 zdarzenia wykazała 14% redukcję ryzyka zgonu na korzyść terapii skojarzonej, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (HR = 0,86, 95% CI: 0,72-1,02, p=0,0835):

• Mediana OS: 22,2 miesiąca (95% CI: 19,3-25,0) w grupie trabektedyna + PLD vs 18,9 miesiąca (95% CI: 17,1-21,5) w grupie PLD

¹⁹

Korzyść z leczenia skojarzonego była bardziej wyraźna w populacji pacjentek wrażliwych na platynę (okres wolny od podawania pochodnych platyny, PFI ≥ 6 miesięcy):

• Mediana OS: 27,0 miesiąca (95% CI: 24,1-31,4) w grupie trabektedyna + PLD vs 24,1 miesiąca (95% CI: 20,9-25,9) w grupie PLD (HR = 0,83, 95% CI: 0,67-1,04, p=0,1056)

²⁰

Interesująca jest analiza w zależności od wrażliwości na platynę. U pacjentek z PFI < 6 miesięcy (populacja oporna na platynę) mediana PFS była taka sama w obu grupach (3,7 miesiąca, HR = 0,89, 95% CI: 0,67-1,20). Natomiast u pacjentek z PFI ≥ 6 miesięcy (populacja wrażliwa na platynę) korzyść z terapii skojarzonej była wyraźna:

• Mediana PFS: 9,7 miesiąca w grupie trabektedyna + PLD vs 7,2 miesiąca w grupie PLD (HR = 0,66, 95% CI: 0,52-0,85)

<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W oparciu o niezależną ocenę onkologiczną pacjenci, u których okres wolny od podawania pochodnych platyny (PFI, ang. Platinum-Free Interval) był 21

Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) również był wyższy w grupie terapii skojarzonej:

• ORR: 27,6% (95% CI: 22,9-32,7) w grupie trabektedyna + PLD vs 18,8% (95% CI: 14,8-23,4) w grupie PLD (iloraz szans = 1,65, 95% CI: 1,14-2,37, p=0,0080)

²²

Badanie ET743-OVC-3006

Przeprowadzono również badanie III fazy (ET743-OVC-3006) oceniające leczenie skojarzone trabektedyną i PLD w porównaniu z monoterapią PLD u kobiet z nawrotem raka jajnika po niepowodzeniu drugiego schematu leczenia opartego na związkach platyny. Badanie to zostało przedwcześnie zakończone na wniosek niezależnego Komitetu Monitorowania Danych (IDMC) po przeprowadzeniu drugiej nieplanowanej analizy nieskuteczności, która wykazała:

• Nieskuteczność podstawowej analizy OS
• Nadmierne ryzyko wynikające z braku równowagi zdarzeń niepożądanych na niekorzyść schematu trabektedyna + PLD

²³

Właściwości farmakokinetyczne trabektedyny

Dystrybucja

Trabektedyna wykazuje profil farmakokinetyczny zgodny z wielokompartmentowym modelem dostępności. Po podaniu dożylnym ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawkowania w zakresie dawek do 1,8 mg/m² pc. włącznie.²⁴

Charakterystyczną cechą trabektedyny jest duża objętość dystrybucji przekraczająca 5000 l, co wiąże się z jej silnym wiązaniem z białkami osocza i tkanek. W osoczu od 94% do 98% trabektedyny wiąże się z białkami.²⁵

Metabolizm

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm utleniający trabektedyny w klinicznie istotnych stężeniach jest cytochrom P450 3A4, choć inne enzymy P450 mogą również uczestniczyć w tym procesie. Co istotne, trabektedyna nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów cytochromu P450.²⁶

Eliminacja

Trabektedyna charakteryzuje się długim końcowym okresem półtrwania (populacyjna wartość końcowej fazy eliminacji wynosi 180 godzin). Eliminacja niezmienionej trabektedyny przez nerki jest bardzo niska i wynosi poniżej 1%.²⁷

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie trabektedyny u pacjentów z rakiem wykazały, że średnio 58% (±17%) całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane w kale, a tylko 5,8% (±1,73%) w moczu.²⁸

Klirens osoczowy trabektedyny wynosi 30,9 l/godz., a klirens we krwi pełnej około 35 l/godz., co stanowi około połowę szybkości wątrobowego przepływu krwi u ludzi. Dlatego współczynnik ekstrakcji trabektedyny można uznać za umiarkowany. Zróżnicowanie klirensu osoczowego trabektedyny pomiędzy pacjentami wynosi 49%, a zróżnicowanie u tego samego pacjenta 28%.²⁹

Badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że podawanie trabektedyny w skojarzeniu z PLD obniża klirens osoczowy trabektedyny o 31%, natomiast jednoczesne podawanie trabektedyny nie wpływa na farmakokinetykę PLD.³⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że następujące czynniki nie mają wpływu na klirens osoczowy trabektedyny:

• Wiek (zakres 19-83 lata)
• Płeć
• Całkowita masa ciała (zakres 36-148 kg)
• Powierzchnia ciała (zakres 0,9-2,8 m²)

³¹

Dodatkowo stwierdzono, że stężenia trabektedyny w osoczu obserwowane u pacjentów pochodzenia japońskiego po podaniu dawki 1,2 mg/m² pc. były porównywalne ze stężeniami uzyskanymi w populacji zachodniej nie należących do rasy żółtej po podaniu dawki 1,5 mg/m² pc.³²

Zaburzenia czynności nerek

Nie stwierdzono istotnego wpływu czynności nerek na farmakokinetykę trabektedyny w zakresie wartości klirensu kreatyniny ≥ 30,3 ml/min obecnych u pacjentów włączonych do badań klinicznych. Brak jest danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30,3 ml/min. Niewielka ilość radioaktywności odzyskana w moczu (< 9%) po podaniu pojedynczej dawki trabektedyny znakowanej 14C sugeruje, że zaburzenia czynności nerek mają minimalny wpływ na eliminację trabektedyny lub jej metabolitów.<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Brak istotnego wpływu czynności nerek mierzonej za pomocą klirensu kreatyniny na farmakokinetykę trabektedyny w zakresie wartości (≥ 30,3 ml/min) obecnych u pacjentów włączonych do badań klinicznych. Brak dostępnych danych u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30,3 ml/min. Mała (33

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę trabektedyny badano u 15 pacjentów z rakiem, którzy otrzymywali dawki od 0,58 do 1,3 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji. U 6 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy od 1,5 do 3 x górnej granicy normy [GGN] i zwiększenie aktywności aminotransferaz < 8 x GGN) po podaniu pojedynczej dawki trabektedyny wynoszącej 0,58 mg/m² pc. (n=3) lub 0,9 mg/m² pc. (n=3) zaobserwowano zwiększenie średniej geometrycznej ekspozycji znormalizowanej dawki (AUC) o 97% (90% CI: 20%, 222%) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę trabektedyny oceniano u 15 pacjentów z rakiem otrzymujących dawki od 0,58 do 1,3 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji. Średnia geometryczna ekspozycji znormalizowanej dawki trabektedyny (AUC) zwiększyła się o 97% (90% CI: 20%, 222%) u 6 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy od 1,5 do 3 x GGN i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) 34

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie trabektedyny

Na podstawie danych nieklinicznych stwierdzono, że trabektedyna ma ograniczony wpływ na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy przy ekspozycji poniżej klinicznego zakresu terapeutycznego w zakresie AUC.³⁵

Działanie trabektedyny na funkcje układu sercowo-naczyniowego i oddechowego badano in vivo na znieczulonych małpach Cynomolgus, stosując schemat infuzji trwającej 1 godzinę. Uzyskane podczas badania stężenia trabektedyny w osoczu (Cmax = 10,6 ± 5,4 ng/ml) były wyższe niż stężenia obserwowane u pacjentów po infuzji 1500 μg/m² pc. trwającej 24 godziny (Cmax = 1,8 ± 1,1 ng/ml) i podobne do stężeń uzyskanych po podaniu takiej samej dawki w infuzji trwającej 3 godziny (Cmax = 10,8 ± 3,7 ng/ml).³⁶

Główne objawy toksyczności trabektedyny stwierdzone w badaniach przedklinicznych to:

• Mielosupresja
• Toksyczność wątrobowa (podwyższone wyniki prób czynnościowych wątroby, zwyrodnienie wątrobowokomórkowe)
• Martwica nabłonka jelit
• Ciężkie miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia

³⁷

W badaniach toksyczności prowadzonych na małpach i obejmujących kilka cykli leczenia zaobserwowano również działanie szkodliwe na nerki. Jednak te efekty były wtórne do ciężkich miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia, dlatego nie można ich z pewnością przypisać samej trabektedynie. Niemniej jednak, podczas interpretacji tych danych dotyczących wpływu na nerki należy zachować ostrożność i nie można wykluczyć potencjalnej toksyczności nerkowej związanej z podaniem leku.³⁸

Trabektedyna wykazuje działanie genotoksyczne zarówno in vitro, jak i in vivo. Nie prowadzono długoterminowych badań działania rakotwórczego.³⁹

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu trabektedyny na płodność, jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano ograniczone zmiany histopatologiczne w gruczołach płciowych. Biorąc pod uwagę charakterystykę substancji czynnej (działanie cytotoksyczne i mutagenne), prawdopodobne jest, że trabektedyna może wpływać na zdolność reprodukcyjną.⁴⁰

Badania na ciężarnych szczurach, którym podawano pojedynczą dawkę dożylną 0,061 mg/kg trabektedyny znakowanej 14C, wykazały przenikanie leku przez łożysko i narażenie płodu na trabektedynę. Maksymalne stężenie radioaktywności tkankowej w płodach było podobne do stężenia w osoczu lub krwi matki, co potwierdza przenikanie trabektedyny przez barierę łożyskową.⁴¹