Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trabektedyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trabektedyny

Zebrane dane przedkliniczne dotyczące trabektedyny wskazują na szereg istotnych aspektów związanych z bezpieczeństwem stosowania tej substancji, które mają kluczowe znaczenie przy ocenie jej profilu toksykologicznego w warunkach klinicznych. Badania niekliniczne dostarczyły informacji na temat wpływu trabektedyny na różne układy narządów oraz potencjalnych mechanizmów toksyczności.¹

Wpływ na układy sercowo-naczyniowy, oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy

Dane niekliniczne wskazują na ograniczony wpływ trabektedyny na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy (OUN) przy ekspozycji poniżej klinicznego zakresu terapeutycznego w warunkach AUC. Działanie na te układy badano szczegółowo w warunkach in vivo na znieczulonych małpach z gatunku Cynomolgus. W badaniach tych zastosowano schemat infuzji trwającej 1 godzinę, aby uzyskać maksymalne stężenie trabektedyny w osoczu (wartości Cmax) w zakresie zbliżonym do obserwowanego podczas leczenia.²

Uzyskane w badaniach przedklinicznych stężenia trabektedyny w osoczu wynosiły 10,6 ± 5,4 ng/ml (Cmax) i były wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów po infuzji 1 500 μg/m² pc. trwającej 24 godziny (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml), natomiast były porównywalne do stężeń osiąganych po podaniu takiej samej dawki w infuzji trwającej 3 godziny (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).³

Profil toksyczności trabektedyny

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano dwa podstawowe objawy toksyczności trabektedyny: mielosupresję i toksyczność wątrobową. Szczegółowa analiza wykazała szereg istotnych objawów toksyczności, które obejmowały:⁴

• Toksyczny wpływ na hematopoezę, w tym ciężką leukopenię, niedokrwistość oraz zmniejszenie czynności limfatycznej i szpiku kostnego
• Podwyższone wyniki prób czynnościowych wątroby
• Zwyrodnienie wątrobowokomórkowe
• Martwicę nabłonka jelit
• Ciężkie miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia

⁵

Toksyczność nerkowa

W badaniach toksyczności prowadzonych na małpach, obejmujących kilka cykli podawania trabektedyny, stwierdzono działanie szkodliwe na nerki. Należy jednak podkreślić, że odkrycia te były wtórne do ciężkich miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia i dlatego nie można z całkowitą pewnością przypisać ich bezpośrednio trabektedynie. Wyniki te należy interpretować z ostrożnością, ponieważ nie można wykluczyć toksyczności związanej bezpośrednio z podaniem produktu leczniczego.⁶

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Trabektedyna wykazuje działanie genotoksyczne zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Informacja ta jest istotna z punktu widzenia oceny bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Warto zaznaczyć, że nie prowadzono długoterminowych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze trabektedyny.⁷

Wpływ na rozrodczość

Nie przeprowadzono specyficznych badań płodności z udziałem trabektedyny. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano ograniczone zmiany histopatologiczne w gruczołach płciowych. Biorąc pod uwagę charakterystykę substancji czynnej, w szczególności jej działanie cytotoksyczne i mutagenne, istnieje duże prawdopodobieństwo, że trabektedyna wywiera wpływ na zdolność do reprodukcji.⁸

Przenikanie przez łożysko i ekspozycja płodu

Istotne dane dostarczyły badania dotyczące przenikania trabektedyny przez łożysko. W badaniach prowadzonych na ciężarnych szczurach po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 0,061 mg/kg trabektedyny znakowanej izotopem 14C zaobserwowano przenikanie substancji przez łożysko i narażenie płodu. Maksymalne stężenie promieniotwórczości tkankowej u płodu było porównywalne ze stężeniem w osoczu lub krwi matki, co wskazuje na znaczną ekspozycję płodu na trabektedynę.⁹