Właściwości farmakokinetyczne
Sufentanyl

Właściwości farmakokinetyczne sufentanylu – wprowadzenie

Sufentanyl jest silnym syntetycznym opioidem, którego właściwości farmakokinetyczne determinują jego zastosowanie kliniczne. Poniżej omówiono szczegółowo poszczególne aspekty farmakokinetyki tej substancji, bazując na danych z badań klinicznych i charakterystyk produktów leczniczych zawierających sufentanyl.¹

Dystrybucja sufentanylu w organizmie

Dystrybucja sufentanylu w organizmie charakteryzuje się dwufazowym procesem. Okresy półtrwania w fazie dystrybucji po podaniu dożylnym sufentanylu w dawkach od 250 do 1500 mikrogramów wynoszą odpowiednio 2,3-4,5 minut dla fazy szybkiej oraz 35-73 minut dla fazy wolnej. Objętość dystrybucji w centralnym kompartmencie (V_C) osiąga wartość 14,2 litra, natomiast objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V_dSS) jest znacznie większa i wynosi 344 litry.²

Istotną cechą sufentanylu jest jego wysokie wiązanie z białkami osocza, które wynosi 92,5%. To może mieć znaczenie kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania leków silnie wiążących się z białkami lub u pacjentów z hipoalbuminemią.³

Eliminacja i okres półtrwania

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji sufentanylu wynosi 784 minuty (656-938 minut). Interesujące jest to, że okres półtrwania po dawce 250 mikrogramów jest znamiennie krótszy (240 minut) w porównaniu do wyższych dawek 500-1500 mikrogramów, gdzie wynosi on 10-16 godzin. Klirens osoczowy sufentanylu osiąga wartość 917 ml/min.^{4 5}

Szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że spadek stężenia sufentanylu w osoczu z poziomu terapeutycznego do subterapeutycznego zależy bardziej od okresu półtrwania w fazie dystrybucji niż od okresu półtrwania w fazie eliminacji. Ta właściwość warunkuje profil działania leku w praktyce klinicznej.⁶

Metabolizm

Biotransformacja sufentanylu zachodzi głównie w wątrobie i jelicie cienkim. Lek jest metabolizowany przede wszystkim za pośrednictwem ludzkiego izoenzymu 3A4 cytochromu P450. Prawie 80% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 24 godzin, przy czym tylko 2% substancji nie ulega przemianom i jest wydalane w postaci niezmienionej.^{7 8}

Liniowa farmakokinetyka

W przypadku badanych dawek od 250 do 1500 mikrogramów farmakokinetyka sufentanylu wykazuje charakter liniowy. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu, co jest korzystną cechą z punktu widzenia przewidywalności działania leku.⁹

Farmakokinetyka po podaniu zewnątrzoponowym

Po zewnątrzoponowym (nadtwardówkowym) podaniu sufentanylu w dawce 3 do 30 mikrogramów zdrowym ochotnikom lub kobietom rodzącym, w osoczu stwierdzano bardzo małe stężenia leku. Maksymalne stężenia sufentanylu w osoczu osiągane są w ciągu 10 minut od podania zewnątrzoponowego i są one 4 do 6-krotnie mniejsze od stężeń uzyskiwanych po podaniu dożylnym. Dodatkowo sufentanyl był również wykrywany w krwi pępowinowej, co ma istotne znaczenie w położnictwie.¹⁰

Interesującym aspektem farmakokinetyki sufentanylu po podaniu zewnątrzoponowym jest wpływ epinefryny (adrenaliny) na wchłanianie leku. Dodanie epinefryny w dawce 50 do 75 mikrogramów zmniejsza początkową szybkość wchłaniania sufentanylu o 25-50%. Może to mieć znaczenie kliniczne przy stosowaniu tego leku w analgezji zewnątrzoponowej.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się nieznacznie zwiększoną objętość dystrybucji oraz nieco zmniejszony klirens całkowity w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Te zmiany prowadzą do istotnego wydłużenia okresu półtrwania o około 30%, co może wymagać dłuższego okresu monitorowania pooperacyjnego u tych pacjentów.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku pacjentów dializowanych lub poddawanych przeszczepowi nerki, parametry farmakokinetyczne sufentanylu, takie jak objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, klirens całkowity i końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji, nie różnią się istotnie od wartości obserwowanych u osób zdrowych. Również wolna frakcja sufentanylu w tej populacji pozostaje zbliżona do wartości odnotowywanych u zdrowych pacjentów.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Informacje dotyczące farmakokinetyki sufentanylu u dzieci są ograniczone, jednak dostępne dane pozwalają na wyciągnięcie pewnych wniosków klinicznych.¹⁴

Wiązanie z białkami osocza u dzieci

Wiązanie sufentanylu z białkami osocza u dzieci jest mniejsze w porównaniu z osobami dorosłymi i zwiększa się wraz z wiekiem. U noworodków sufentanyl wiąże się z białkami w około 80,5%, w porównaniu z 88,5% u niemowląt, 91,9% u dzieci i 92,5% u dorosłych. Ta różnica może prowadzić do zwiększonej dostępności wolnej, aktywnej farmakologicznie frakcji leku u młodszych pacjentów.¹⁵

Różnice w parametrach farmakokinetycznych w zależności od wieku

Po podaniu dożylnym sufentanylu u pacjentów pediatrycznych poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w dawce 10-15 mikrogramów/kg, farmakokinetykę sufentanylu można opisać krzywą trieksponencjalną, podobnie jak u dorosłych. Jednakże występują istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w zależności od wieku.¹⁶

Klirens znormalizowany do masy ciała jest większy u niemowląt i dzieci w porównaniu z młodzieżą, u której klirens jest porównywalny z klirensem u dorosłych. U noworodków klirens jest znacznie zmniejszony i wykazuje dużą zmienność (zakres od 1,2 do 8,8 ml/min/kg, z jedną wartością odstającą wynoszącą 21,4 ml/min/kg). Ponadto noworodki mają większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji.¹⁷

Warto podkreślić, że różnice farmakodynamiczne wynikające z różnic w parametrach farmakokinetycznych mogą być jeszcze bardziej znaczące, jeśli uwzględni się frakcję niezwiązaną sufentanylu, co ma szczególne znaczenie kliniczne u noworodków i niemowląt.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne u dzieci po podaniu dożylnym

¹⁹

Legenda: VdSS = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; T1/2β = okres półtrwania w fazie eliminacji; Klirens = klirens znormalizowany do masy ciała; wartości w nawiasach oznaczają odchylenie standardowe (SD).

Farmakokinetyka po podaniu zewnątrzoponowym u dzieci

Po zewnątrzoponowym podaniu sufentanylu w dawce 0,75 mikrogramów/kg u 15 dzieci w wieku od 4 do 12 lat, stężenia sufentanylu w osoczu krwi mierzone po 30, 60, 120 i 240 minutach od wstrzyknięcia wynosiły od 0,08 ± 0,01 do 0,10 + 0,01 ng/ml.²⁰

W innym badaniu u 6 dzieci w wieku od 5 do 12 lat, którym podano we wstrzyknięciu 0,6 mikrograma/kg sufentanylu, a następnie zastosowano ciągły wlew zewnątrzoponowy zawierający sufentanyl w dawce 0,08 mikrograma/kg/h i bupiwakainę w dawce 0,2 mg/kg/h przez 48 godzin, maksymalne stężenia osiągnięto po około 20 minutach od wstrzyknięcia dożylnego. Stężenia te wahały się od wartości poniżej granicy oznaczalności (< 0,02 ng/ml) do 0,074 ng/ml.<sup data-drug="Sufentanil Kalceks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U 6 dzieci w wieku od 5 do 12 lat otrzymujących bolus 0,6 mikrogramów/kg mc. sufentanylu, a następnie ciągły wlew nadtwardówkowy zawierający 0,08 mikrogramów/kg mc./h sufentanylu i bupiwakainę 0,2 mg/kg mc./h przez 48 godzin, maksymalne stężenia były osiągane po około 20 minutach od wstrzyknięcia bolusu i wynosiły od poniżej granicy oznaczalności (21