Właściwości farmakokinetyczne
Ropinirol

Właściwości farmakokinetyczne ropinirolu

Ropinirol jest lekiem z grupy agonistów dopaminy, stosowanym głównie w terapii choroby Parkinsona oraz zespołu niespokojnych nóg. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tej substancji, uwzględniając różne aspekty jej losu w organizmie od momentu podania aż po eliminację.¹

Wchłanianie

Biodostępność ropinirolu po podaniu doustnym wynosi około 50% (w zakresie 36-57%). Proces wchłaniania różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. W przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, ropinirol jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 1,5 godziny od podania.² Natomiast w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu, stężenie ropinirolu w osoczu narasta powoli, a mediana czasu do osiągnięcia Cmax wynosi przeważnie od 6 do 10 godzin.³

Spożycie wysokotłuszczowego posiłku może istotnie wpłynąć na parametry wchłaniania ropinirolu. W przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, taki posiłek powoduje zmniejszenie szybkości wchłaniania, co przejawia się zwiększeniem średniej wartości Tmax o 2,6 godziny oraz zmniejszeniem średniej wartości Cmax o 25%.⁴ Z kolei w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu, wysokotłuszczowy posiłek może prowadzić do zwiększenia ogólnej ekspozycji na ropinirol, wyrażonej poprzez średnio 20% wzrost AUC oraz średnio 44% wzrost Cmax, z opóźnieniem Tmax o około 3 godziny.⁵ Pomimo tych zmian, jest mało prawdopodobne, aby miały one istotne znaczenie kliniczne, np. w postaci zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych.⁶

Co warte podkreślenia, ogólna ekspozycja na ropinirol jest porównywalna dla form o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w przypadku zastosowania tej samej dawki dobowej.⁷

Dystrybucja

Ropinirol charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym od 10% do 40%.⁸ Ze względu na wysoką lipofilność, substancja ta cechuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 7 l/kg.⁹ Ta właściwość powoduje, że ropinirol może łatwo przenikać przez błony komórkowe i ulegać szerokiej dystrybucji w organizmie.

Metabolizm

Ropinirol podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2 cytochromu P450.¹⁰ Metabolity ropinirolu są wydalane głównie z moczem. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że główny metabolit ropinirolu ma działanie dopaminergiczne co najmniej 100 razy słabsze niż związek macierzysty.¹¹ Oznacza to, że metabolity mają niewielki udział w ogólnym efekcie terapeutycznym leku.

Eliminacja

Ropinirol jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 6 godzin.¹² W zakresie dawek terapeutycznych zwiększenie ogólnej ekspozycji (Cmax oraz AUC) na ropinirol jest proporcjonalne do zwiększenia dawki.¹³ Nie zaobserwowano zmiany klirensu po podaniu doustnym zarówno jednorazowym, jak i wielokrotnym.¹⁴

Zmienność międzyosobnicza

Obserwowano szeroką, międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych ropinirolu. Po podaniu ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym, osobnicza zmienność Cmax wynosiła od 30% do 55%, a AUC od 40% do 70%.¹⁵ Ta duża zmienność może częściowo tłumaczyć różnice w odpowiedzi klinicznej na lek u poszczególnych pacjentów.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z chorobą Parkinsona z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 50 ml/min) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce ropinirolu.¹⁶ Natomiast u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek, poddawanych regularnym hemodializom, klirens ropinirolu po podaniu doustnym ulega zmniejszeniu o około 30%.¹⁷ Dodatkowo, klirens metabolitów SKF-104557 i SKF-89124 po podaniu doustnym również ulega zmniejszeniu odpowiednio o około 80% i 60%.¹⁸

Z tego względu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek zalecane jest dostosowanie dawkowania ropinirolu. Dla pacjentów z chorobą Parkinsona zalecana dawka maksymalna jest ograniczona do 18 mg na dobę,¹⁹ a dla pacjentów z zespołem niespokojnych nóg do 3 mg na dobę.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens ropinirolu po podaniu doustnym u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub powyżej) ulega zmniejszeniu o około 15% w porównaniu z pacjentami młodszymi.²¹ Mimo to, u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawkowania.²²

Ciąża

Przewiduje się, że fizjologiczne zmiany w ciąży, w tym zmniejszona aktywność izoenzymu CYP1A2, będą stopniowo prowadzić do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji matki na ropinirol.²³ Ten aspekt należy uwzględnić przy planowaniu terapii ropinirolem u kobiet w ciąży.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki ropinirolu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Dostępne wyniki badań u młodzieży (12-17 lat, n=9) wykazały, że po podaniu pojedynczych dawek 0,125 mg i 0,25 mg, ogólnoustrojowa ekspozycja na ropinirol była podobna do zaobserwowanej u dorosłych.²⁴ Niemniej jednak, należy pamiętać, że stosowanie ropinirolu u dzieci i młodzieży podlega określonym ograniczeniom i musi być dokładnie monitorowane.

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka ropinirolu wykazuje ogólnie liniową zależność w zakresie dawek terapeutycznych. Dotyczy to zarówno parametru Cmax, jak i AUC, po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym.²⁵²⁶ Ta właściwość ułatwia przewidywanie zmiany ekspozycji na lek przy modyfikacji dawkowania.

Porównanie różnych postaci farmaceutycznych

Ogólna ekspozycja na ropinirol jest porównywalna dla form o przedłużonym uwalnianiu i tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku zastosowania tej samej dawki dobowej.²⁷ Główna różnica między tymi postaciami dotyczy profilu wchłaniania i czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Wybór postaci farmaceutycznej powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb pacjenta oraz schorzenia, w którym lek jest stosowany.

^28
29
30