Właściwości farmakodynamiczne
Ropinirol

Mechanizm działania ropinirolu

Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminowych D2/D3, który pobudza receptory dopaminowe w prążkowiu. Substancja ta działa przede wszystkim poprzez selektywne wiązanie z receptorami dopaminergicznymi typu D2 i D3 znajdującymi się w strukturach mózgu odpowiedzialnych za kontrolę ruchu.^{1 2}

W chorobie Parkinsona ropinirol łagodzi efekty niedoboru dopaminy, charakterystycznego dla tej jednostki chorobowej, poprzez bezpośrednie pobudzenie receptorów dopaminowych w prążkowiu. Dzięki temu substancja ta jest skuteczna w kontrolowaniu objawów wynikających z degeneracji neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej.^{3 4}

Istotnym efektem farmakologicznym ropinirolu jest również jego wpływ na układ neuroendokrynny – substancja ta, działając na podwzgórze i przysadkę mózgową, hamuje wydzielanie prolaktyny. Jest to działanie charakterystyczne dla agonistów dopaminowych.^{5 6}

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Pod względem farmakoterapeutycznym ropinirol należy do grupy leków dopaminergicznych, będąc przedstawicielem agonistów dopaminy. Kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) dla ropinirolu to N04BC04.^{7 8}

W przypadku preparatu Adartrel, ropinirol sklasyfikowano jako agonistę dopaminy (kod ATC: N04BC04).⁹

Skuteczność kliniczna w chorobie Parkinsona

Porównanie form o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu

Skuteczność ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu została gruntownie przebadana w warunkach klinicznych. Trwające 36 tygodni badanie z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone metodą 3-etapowego badania krzyżowego (cross-over) z udziałem 161 pacjentów z chorobą Parkinsona we wczesnej fazie, w którym ropinirol stosowano w monoterapii, wykazało nie mniejszą skuteczność (non-inferiority) formy o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.¹⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w części ruchowej Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona (UPDRS – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale). Ustalono trzypunktowy zakres nie mniejszej skuteczności według części ruchowej UPDRS. Wykazana w punkcie końcowym badania skorygowana średnia różnica pomiędzy terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu a terapią z zastosowaniem ropinirolu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wyniosła -0,7 punktu (95% przedział ufności: [-1,51, 0,10], p=0,0842).^{11 12}

Co istotne, po zmianie leczenia na formę alternatywną, dokonanej z dnia na dzień, nie zaobserwowano zmiany profilu występowania działań niepożądanych. U mniej niż 3% pacjentów stwierdzono konieczność dostosowania dawki, przy czym wszystkie przypadki dostosowania dawki polegały na jej zwiększeniu o jeden poziom. U żadnego z pacjentów nie było konieczności zmniejszenia dawkowania.^{13 14}

Skuteczność w leczeniu skojarzonym z lewodopą

W 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu grup równoległych oceniano skuteczność ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobą Parkinsona, których objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą. Badanie wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość ropinirolu nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej – zmiany czasu trwania okresu „wyłączenia” (off) w stosunku do wartości wyjściowej.<sup data-drug="Ceurolex SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 24 tygodnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, badanie grup równoległych zastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobą Parkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia zmiany czasu trwania okresu wyłączenie w stosunku do wartości wyjściowej (wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [-2,34, -1,09], p 15

Wykazana średnia różnica między grupami wyniosła -1,7 godziny (95% przedział ufności: [-2,34, -1,09], p<0,0001). Równocześnie zaobserwowano poprawę w zakresie drugorzędowych parametrów skuteczności:<sup data-drug="Nironovo SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 24 tygodnie, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, badanie grup równoległych zastosowania ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z chorobą Parkinsona, której objawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie istotną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia zmiany czasu trwania okresu wyłączenie w stosunku do wartości wyjściowej (wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [-2,34, -1,09], p16

• Zmiana czasu trwania okresu „włączenia” (on) w stosunku do wartości wyjściowej: +1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06, 2,33], p<0,0001)
• Całkowity czas trwania okresu „włączenia” bez dokuczliwych dyskinez: +1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85, 2,13], p<0,0001)

<sup data-drug="Aparxon PR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zostało to poparte drugorzędowymi parametrami skuteczności – zmianą czasu trwania okresu włączenie w stosunku do wartości wyjściowej (+1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06, 2,33], p<0,0001) oraz całkowitego czasu trwania okresu włączenie bez dokuczliwych dyskinez (+1,5 godziny (95% przedział ufności: [0,85, 2,13], p17

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie wykazano zwiększenia w stosunku do wartości wyjściowej czasu trwania okresu „włączenia” z dokuczliwymi dyskinezami, zarówno na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów, jak i według skali UPDRS. Jest to ważny aspekt terapii, ponieważ dyskinezy stanowią istotne powikłanie długotrwałego leczenia lewodopą.^{18 19}

Skuteczność kliniczna w zespole niespokojnych nóg

Ropinirol wykazuje również skuteczność w leczeniu zespołu niespokojnych nóg (Restless Legs Syndrome, RLS). Lek jest wskazany do stosowania wyłącznie u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego idiopatycznym zespołem niespokojnych nóg, który typowo występuje u chorych cierpiących z powodu bezsenności lub ciężkiego dyskomfortu w obrębie kończyn.^{20 21}

Skuteczność ropinirolu w leczeniu zespołu niespokojnych nóg została udokumentowana w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych, w których pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej ropinirol lub placebo. W badaniach tych oceniano zmianę wyniku w skali IRLS (International Restless Legs Scale) w 12. tygodniu w porównaniu z wartościami początkowymi.²²

Średnia dawka ropinirolu dla pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zespołem niespokojnych nóg wynosiła 2 mg na dobę. W połączonej analizie wyników z przeprowadzonych czterech 12-tygodniowych badań, skorygowana różnica zmiany całkowitego wyniku początkowego w skali IRLS w stosunku do całkowitego wyniku w 12. tygodniu obserwacji z zastosowaniem zasady „ostatnia obserwacja przeniesiona dalej” (LOCF) dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosiła -4,0 punkty (95% CI -5,6; -2,4; p<0,0001).<sup data-drug="Adartrel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia dawka ropinirolu u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zespołem niespokojnych nóg wynosiła 2 mg na dobę. W połączonej analizie wyników z przeprowadzonych czterech 12-tygodniowych badań u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zespołem niespokojnych nóg skorygowana różnica zmiany całkowitego wyniku początkowego w skali IRLS w stosunku do całkowitego wyniku w skali IRLS w 12. tygodniu obserwacji z zastosowaniem zasady ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (LOCF) dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosiła –4,0 punkty (95% C I -5,6; -2,4; p 23 <sup data-drug="Aropilo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia dawka ropinirolu dla pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zespołem niespokojnych nóg wynosiła 2,0 mg/dzień. W połączonej analizie wyników z czterech 12-tygodniowych badań przeprowadzonych u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zespołem niespokojnych nóg, skorygowana różnica zmiany wyniku początkowego w skali IRLS w stosunku do całkowitego wyniku w 12. tygodniu obserwacji z zastosowaniem zasady ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (LOCF) dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosiła -4,0 punkty (95% CI -5,6, -2,4, p 24

Średnia liczba punktów w skali IRLS na początku badania i w 12. tygodniu (LOCF) wynosiła odpowiednio: w grupie ropinirolu 28,4 i 13,5; w grupie placebo 28,2 i 17,4.^{25 26}

Wpływ na okresowe ruchy nóg podczas snu

W grupie pacjentów z zespołem niespokojnych nóg przeprowadzono 12-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie polisomnograficzne oceniające wpływ leczenia ropinirolem na okresowe ruchy nóg podczas snu. Obserwowano znaczące statystycznie różnice pomiędzy grupą leczoną ropinirolem i placebo między początkową oceną okresowych ruchów nóg podczas snu i oceną w 12. tygodniu badania.^{27 28}

Wpływ na jakość snu

Połączona analiza danych pochodzących z czterech 12-tygodniowych badań kontrolowanych placebo u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zespołem niespokojnych nóg wykazała, że pacjenci leczeni ropinirolem zgłaszali znaczącą poprawę w porównaniu do grupy placebo w zakresie parametrów skali Medical Outcome Study Sleep Scale. Skorygowana różnica pomiędzy grupą ropinirolu a grupą placebo dotyczyła:^{29 30}

• Zaburzenia snu: -15,2 (95% CI -19,37; -10,94; p<0,0001)
• Ilość snu: +0,7 godziny (95% CI 0,49; 0,94; p<0,0001)
• Adekwatność snu: +18,6 (95% CI 13,77; 23,45; p<0,0001)
• Senność w ciągu dnia: -7,5 (95% CI -10,86; -4,23; p<0,0001)

<sup data-drug="Adartrel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zaburzenia snu (-15,2; 95% CI -19,37; -10,94; p < 0,0001), ilość snu (0,7 godziny; 95% CI 0,49; 0,94); p < 0,0001), adekwatność snu (18,6; 95% CI 13,77; 23,45; p < 0,0001) i senność w ciągu dnia (-7,5; 95% CI -10,86; -4,23; p 31

Długoterminowa skuteczność w zespole niespokojnych nóg

Skuteczność długoterminową ropinirolu oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, trwającym 26 tygodni. Należy jednak zaznaczyć, że interpretacja wyników tego badania była trudna ze względu na znaczącą interakcję między ośrodkami badawczymi oraz duży odsetek brakujących danych. Nie udało się jednoznacznie wykazać utrzymania skuteczności po 26 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo.^{32 33}

Wpływ na repolaryzację serca

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu ropinirolu na odstęp QT u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej. Uczestnicy otrzymywali ropinirol w postaci tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 0,5 mg, 1 mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę.³⁴

Badanie wykazało maksymalne wydłużenie czasu trwania odstępu QT o 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniu do placebo. Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektu wynosiła mniej niż 7,5 milisekundy, co jest wartością poniżej progu uznania za klinicznie istotne wydłużenie.^{35 36}

Wpływ większych dawek ropinirolu nie został systematycznie oceniony. Dostępne dane kliniczne ze szczegółowych badań odstępu QT nie wskazują na ryzyko wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę.³⁷

Należy jednak zauważyć, że ryzyko wydłużenia odstępu QT nie może być całkowicie wykluczone, ponieważ szczegółowe badania odstępu QT po zastosowaniu dawek do 24 mg na dobę nie zostały przeprowadzone.^{38 39}

* Według skali Medical Outcome Study Sleep Scale, skorygowana różnica pomiędzy grupą ropinirolu a grupą placebo. Wyniki w zakresie 0-100 z wyjątkiem ilości snu podanej w godzinach.