Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ropinirol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ropinirolu

Ropinirol jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu choroby Parkinsona oraz zespołu niespokojnych nóg. Przedkliniczne badania dostarczają istotnych danych dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tej substancji. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ropinirolu w oparciu o przeprowadzone badania toksyczności, wpływu na reprodukcję, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego.¹

Profil toksyczności

Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego mechanizmu działania farmakologicznego. W przeprowadzonych badaniach obserwowano następujące działania farmakodynamiczne:^{2 3}

• zmiany zachowania
• hipoprolaktynemia (w niektórych badaniach określana jako hiperprolaktynemia)
• obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• zwolnienie czynności serca
• opadanie powiek
• ślinienie się

⁴

Szczególnie interesującą obserwacją było wystąpienie degeneracji siatkówki wyłącznie u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych z zastosowaniem największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę). Efekt ten był prawdopodobnie związany ze zwiększoną ekspozycją na światło u zwierząt albinotycznych, co wskazuje na specyficzny mechanizm tego zjawiska.^{5 6}

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg standardowych badań potencjału genotoksycznego ropinirolu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. We wszystkich tych badaniach nie stwierdzono żadnego działania genotoksycznego, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.^{7 8}

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy ropinirolu badano w dwuletnich badaniach na myszach i szczurach, stosując dawki do 50 mg/kg masy ciała na dobę. W badaniach tych nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy.^{9 10}

U szczurów obserwowano zmiany związane ze stosowaniem ropinirolu w postaci rozrostu komórek Leydiga i gruczolaka jądra. Te zmiany były jednak związane z hipoprolaktynemią wywoływaną przez ropinirol. Co istotne, zmiany te uznano za zjawisko specyficzne gatunkowo, charakterystyczne dla szczurów i niemające znaczenia klinicznego dla ludzi.^{11 12}

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej dostarczyły istotnych danych dotyczących wpływu ropinirolu na płodność oraz rozwój zarodka i płodu. Poniżej przedstawiono kluczowe ustalenia z tych badań.

Wpływ na płodność i implantację

W badaniach nad płodnością u samic szczurów obserwowano wpływ na implantację zarodka, związany z obniżeniem stężenia prolaktyny przez ropinirol. Należy jednak podkreślić, że w przeciwieństwie do szczurów, prolaktyna nie jest niezbędna do zagnieżdżenia zarodka u ludzi, co ogranicza znaczenie kliniczne tej obserwacji.^{13 14}

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

Przeprowadzono badania podawania ropinirolu ciężarnym szczurom i królikom. Wyniki tych badań wskazują na zależny od dawki wpływ na rozwój zarodków i płodów. Poniżej przedstawiono obserwowane efekty w zależności od podawanej dawki u szczurów:¹⁵

* Wartości różnią się w zależności od wskazania: wyższe wartości dotyczą zespołu niespokojnych nóg (maksymalna dawka 4 mg/dobę), niższe – choroby Parkinsona (maksymalna dawka 24 mg/dobę)

^{16 17}

W badaniach na królikach nie stwierdzono wpływu na organogenezę przy monoterapii ropinirolem w dawce 20 mg/kg (9,5-60-krotność średniego C_max u ludzi podczas stosowania MRHD, zależnie od wskazania). Jednakże, stwierdzono istotne działanie niepożądane przy podawaniu ropinirolu łącznie z L-dopą:^{18 19}

• Stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-30-krotność średniego C_max u ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą było związane z częstszym występowaniem i większym stopniem ciężkości wad wrodzonych palców u królików niż dla samej L-dopy.

^{20 21}

Farmakologia bezpieczeństwa

Przeprowadzone badania in vitro dowiodły, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG (kanał potasowy odpowiedzialny za repolaryzację w komórkach mięśnia sercowego). Porównanie wartości IC₅₀ (stężenia powodującego 50% hamowanie) z maksymalnym oczekiwanym stężeniem w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę wykazało różnice w zależności od wskazania:^{22 23}

• W zespole niespokojnych nóg (maksymalna dawka 4 mg/dobę): wartość IC₅₀ jest nie mniej niż 30-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu
• W chorobie Parkinsona (maksymalna dawka 24 mg/dobę): wartość IC₅₀ jest 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu

^{24 25}

Powyższe dane wskazują na akceptowalny margines bezpieczeństwa w odniesieniu do potencjalnego ryzyka sercowego związanego z hamowaniem kanałów hERG, przy czym większy margines bezpieczeństwa występuje w przypadku stosowania ropinirolu w zespole niespokojnych nóg, gdzie stosuje się mniejsze dawki leku.²⁶

Podsumowanie przedklinicznych danych bezpieczeństwa

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ropinirolu oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjału rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Obserwowane w badaniach efekty toksyczne wynikały głównie z mechanizmu działania farmakologicznego ropinirolu i nie stanowią istotnego ryzyka przy stosowaniu terapeutycznych dawek u ludzi.²⁷

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały potencjalne ryzyko dla rozwoju zarodka i płodu, jednak przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi. Wpływ na implantację zarodka obserwowany u szczurów nie ma istotnego znaczenia klinicznego, gdyż u ludzi, w przeciwieństwie do szczurów, prolaktyna nie odgrywa kluczowej roli w tym procesie.²⁸

Jedyne obserwowane efekty rakotwórcze dotyczyły rozrostu komórek Leydiga i gruczolaków jądra u szczurów, które zostały uznane za specyficzne gatunkowo i nieistotne dla ludzi.²⁹

Badania farmakologii bezpieczeństwa wykazały hamowanie kanałów hERG, ale ze znacznym marginesem bezpieczeństwa w stosunku do stężeń osiąganych w praktyce klinicznej, co minimalizuje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z tym mechanizmem.³⁰