Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Prylokaina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania prylokainy

Prylokaina jest substancją znieczulającą miejscowo, często stosowaną w połączeniu z lidokainą w produktach leczniczych takich jak Anesderm, EMLA, EMLA PLASTER oraz Motti w stężeniu 25 mg/g. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji pochodzą z licznych badań na modelach zwierzęcych, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród, genotoksyczności, rakotwórczości oraz tolerancji miejscowej.¹

Toksyczność ostra

Prylokaina charakteryzuje się niską toksycznością ostrą po podaniu doustnym, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa w przypadkach przypadkowego połknięcia produktów ją zawierających. W badaniach toksykologicznych na zwierzętach, po zastosowaniu dużych dawek prylokainy obserwowano głównie objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz układu krążenia. Podczas jednoczesnego stosowania prylokainy i lidokainy obserwowano sumowanie się efektów toksycznych obu leków, jednakże bez oznak synergizmu lub nieoczekiwanych objawów toksyczności.²

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W badaniach oceniających wpływ prylokainy na reprodukcję u zwierząt zaobserwowano działania fetotoksyczne przy stosowaniu wysokich dawek. W przypadku prylokainy, efekty toksyczne dla płodu, w tym wodonercze płodu, obserwowano od dawki 100 mg/kg podawanej domięśniowo u szczurów. W dawkach poniżej zakresu toksyczności dla ciężarnych samic, prylokaina nie wpływała na pourodzeniowy rozwój potomstwa.³

Co istotne, badania nie wykazały zaburzeń płodności u samców ani samic szczurów pod wpływem stosowania prylokainy. W przeciwieństwie do lidokainy, która przenika przez barierę łożyskową drogą prostej dyfuzji, dla prylokainy nie określono dokładnie stopnia przenikania przez łożysko.⁴

Genotoksyczność

W badaniach nad genotoksycznością wykonanych zarówno in vitro, jak i in vivo, nie stwierdzono potencjalnego działania genotoksycznego samej prylokainy. Jednak jej metabolit, σ-toluidyna, wykazuje oznaki działania genotoksycznego. Jest to istotna obserwacja, która ma wpływ na ocenę bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tej substancji.⁵

Rakotwórczość

Ze względu na charakter wskazań do stosowania prylokainy i ograniczony czas jej aplikacji, nie prowadzono bezpośrednich badań dotyczących rakotwórczości samej prylokainy. Jednak w przedklinicznych badaniach toksykologicznych służących ocenie przewlekłej ekspozycji wykazano, że metabolit prylokainy, σ-toluidyna, posiada właściwości rakotwórcze.⁶

Przeprowadzona ocena ryzyka, która obejmowała porównanie obliczonych maksymalnych ekspozycji u ludzi w związku z przerywanym stosowaniem prylokainy z ekspozycją stosowaną w badaniach nieklinicznych, wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w zastosowaniach klinicznych. Oznacza to, że przy normalnym stosowaniu produktów zawierających prylokainę zgodnie z zaleceniami, ryzyko działania rakotwórczego jest minimalne.⁷

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej z zastosowaniem mieszaniny prylokainy i lidokainy w stosunku 1:1 (wagowo) w różnych postaciach farmaceutycznych (emulsja, krem, żel) wykazały, że są one dobrze tolerowane po aplikacji na nieuszkodzoną skórę i błony śluzowe. To potwierdza bezpieczeństwo miejscowego stosowania produktów takich jak Anesderm, EMLA, EMLA PLASTER oraz Motti.⁸

Jednakże zaobserwowano znaczne podrażnienie po jednorazowym podaniu do oka emulsji zawierającej lidokainę i prylokainę w stężeniu 50 mg/g (1:1) w badaniu na zwierzętach. Ta reakcja mogła być spowodowana wysokim pH postaci emulsji (około 9), ale prawdopodobnie częściowo wynika również z właściwości drażniących samych anestetyków miejscowych, w tym prylokainy.⁹

Bezpieczeństwo materiałów pomocniczych

W przypadku produktu EMLA PLASTER przeprowadzono dodatkowe badania przedkliniczne dotyczące materiału samoprzylepnego zastosowanego w plastrach, które nie wykazały żadnego zagrożenia dla bezpieczeństwa.¹⁰

Ocena ryzyka i marginesy bezpieczeństwa przy stosowaniu prylokainy

Przeprowadzone analizy przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania prylokainy potwierdzają, że substancja ta charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w kontekście wskazań klinicznych, dla których jest stosowana. Szczególnie istotne są następujące aspekty:

• Niska toksyczność ostra po podaniu doustnym, zapewniająca dobry margines bezpieczeństwa w przypadku przypadkowego połknięcia
• Brak wpływu na płodność u samców i samic
• Działanie fetotoksyczne obserwowane tylko przy wysokich dawkach (100 mg/kg domięśniowo u szczurów)
• Brak genotoksyczności samej prylokainy, choć jej metabolit (σ-toluidyna) wykazuje potencjał genotoksyczny
• Dobra tolerancja miejscowa na nieuszkodzonej skórze i błonach śluzowych

¹¹

Najważniejszym potencjalnym ryzykiem związanym ze stosowaniem prylokainy jest rakotwórczość jej metabolitu (σ-toluidyny). Jednak ocena porównawcza maksymalnych ekspozycji u ludzi przy przerywanym stosowaniu prylokainy z ekspozycją stosowaną w badaniach przedklinicznych wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w zastosowaniach klinicznych. Oznacza to, że przy stosowaniu produktów zawierających prylokainę zgodnie z zaleceniami, ryzyko działania rakotwórczego jest minimalne.¹²

Należy również zwrócić uwagę na właściwości drażniące prylokainy w kontakcie z oczami, co ma znaczenie przy stosowaniu produktów zawierających tę substancję w okolicy oczu.¹³