Właściwości farmakokinetyczne
Oksybutynina

Przegląd farmakokinetyki oksybutyniny

Oksybutynina jest substancją o właściwościach antymuskarynowych, której farmakokinetyka wykazuje znaczące różnice w zależności od drogi podania. Charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego przy podaniu doustnym oraz efektywną absorpcją przez ścianę pęcherza moczowego przy podaniu dopęcherzowym. Wykazuje znaczący efekt pierwszego przejścia, który odpowiada za stosunkowo niską biodostępność po podaniu doustnym. Farmakokinetyka oksybutyniny cechuje się dużą zmiennością międzyosobniczą, co ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.^{1 2}

Wchłanianie oksybutyniny

Wchłanianie po podaniu doustnym oksybutyniny przebiega szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 1,4 godziny po podaniu. Maksymalne stężenia leku w osoczu wynoszą od 8 do 12 ng/ml po zastosowaniu dawek 5-10 mg u zdrowych ochotników. Należy podkreślić, że obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą w osiąganych stężeniach leku. Wchłanianie oksybutyniny z przewodu pokarmowego nie jest zaburzane przez jednoczesne przyjmowanie pokarmu.^{3 4}

Biodostępność oksybutyniny po podaniu doustnym jest niska i wynosi zaledwie 5-6%, co wynika z intensywnego efektu pierwszego przejścia. Mniej niż 10% podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej.^{5 6}

Wchłanianie po podaniu dopęcherzowym oksybutyniny (Vesoxx) znacząco różni się od podania doustnego. Po podaniu do pęcherza moczowego lek jest dobrze wchłaniany przez ścianę pęcherza do krążenia ogólnoustrojowego. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po około jednej godzinie. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na racemiczną oksybutyninę jest znacznie większa po wstrzyknięciu dopęcherzowym (294%) w porównaniu do podawania doustnego. Szacowana biodostępność bezwzględna po podaniu dopęcherzowym wynosi około 20% dla związku macierzystego.⁷

Dystrybucja oksybutyniny

Oksybutynina po podaniu ogólnoustrojowym jest szeroko dystrybuowana w tkankach całego ciała. Wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami, wynosi 83-85%. Objętość dystrybucji po podaniu dożylnym 5 mg chlorowodorku oksybutyniny szacuje się na 100-200 litrów, a według badań Vesoxx wynosi 193 litry. Tak duża objętość dystrybucji wskazuje na rozległą dystrybucję leku w tkankach.^{8 9 10}

Metabolizm oksybutyniny

Oksybutynina podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia przy podaniu doustnym. Jest metabolizowana głównie przez układ cytochromu P450 w wątrobie, szczególnie przez izoenzym CYP3A4, który zlokalizowany jest głównie w wątrobie i ścianie jelita. Głównymi metabolitami są:

• N-deetyloksybutynina (N-dietylooksybutynina) – metabolit wykazujący aktywność farmakologiczną, większą niż związek macierzysty, szczególnie w zakresie działania antycholinergicznego na gruczoły ślinowe
• Kwas fenylocykloheksyglikolowy – metabolit nieaktywny farmakologicznie

^{11 12 13}

Przy podawaniu dopęcherzowym (Vesoxx) metabolizm oksybutyniny ulega istotnej zmianie, gdyż następuje ominięcie metabolizmu żołądkowo-jelitowego i wątrobowego efektu „pierwszego przejścia”. Prowadzi to do zmniejszenia powstawania metabolitu N-dietylowego – ekspozycja ogólnoustrojowa na N-dietylooksybutyninę jest istotnie mniejsza po wstrzyknięciu dopęcherzowym (stanowi zaledwie 21% ekspozycji po podaniu doustnym). W konsekwencji stosunek metabolitów do związku macierzystego jest 14-krotnie niższy w przypadku stosowania do pęcherza moczowego.¹⁴

Eliminacja oksybutyniny

Oksybutynina charakteryzuje się szybką eliminacją z organizmu. Produkt leczniczy i jego metabolity wydalane są głównie z moczem. Po podaniu doustnym tylko niewielka ilość oksybutyniny (0,02-0,1%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem, a mniej niż 0,1% podanej dawki jest wydalana w postaci metabolitu N-dietylooksybutyniny.^{15 16 17}

Okres półtrwania oksybutyniny jest dwuwykładniczy. Po podaniu doustnym pierwsza faza trwa około 40 minut, a druga około 2-3 godziny. Całkowity okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi zatem 2-3 godziny. Maksymalny efekt działania obserwuje się po 3-4 godzinach, a pewien efekt terapeutyczny utrzymuje się nawet do 10 godzin po podaniu.^{18 19}

Po podaniu dopęcherzowym (Vesoxx) oksybutynina charakteryzuje się wydłużoną eliminacją w porównaniu z podaniem doustnym. Okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą odpowiednio 2,56 godziny dla podania dopęcherzowego i 1,48 godziny dla podania doustnego. Stężenia w surowicy zarówno oksybutyniny, jak i jej głównego metabolitu – N-dietylooksybutyniny, są nadal wykrywalne po 24 godzinach od podania do pęcherza moczowego.²⁰

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych oksybutyniny, które mają znaczące implikacje kliniczne:

• Biodostępność jest wyższa – AUC (pole pod krzywą stężenia) jest 2-4 krotnie wyższe po podaniu wielokrotnym
• Okres półtrwania jest wydłużony 3-5 razy, szczególnie u osłabionych pacjentów
• U aktywnych pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka jest zbliżona do obserwowanej u młodszych dorosłych
• U osłabionych pacjentów w podeszłym wieku wartości Cmax i AUC są znacznie zwiększone

^{21 22 23}

Ze względu na te zmiany, u pacjentów w podeszłym wieku należy stosować zmniejszone dawki oksybutyniny.²⁴

Osiąganie stanu stacjonarnego

Stan równowagi stężenia oksybutyniny po wielokrotnym podaniu doustnym jest osiągany po 8 dniach stosowania. Przy prawidłowej farmakokinetyce lek nie wykazuje tendencji do kumulacji u aktywnych pacjentów w podeszłym wieku.²⁵

Parametry farmakokinetyczne oksybutyniny

Wnioski kliniczne

Farmakokinetyka oksybutyniny charakteryzuje się kilkoma istotnymi klinicznie właściwościami, które wpływają na schemat dawkowania i bezpieczeństwo terapii:

• Znacząca różnica w biodostępności między podaniem doustnym (5-6%) a dopęcherzowym (około 20%) wymaga odpowiedniego dostosowania dawki w zależności od drogi podania
• Szybkie wchłanianie i stosunkowo krótki okres półtrwania (2-3 godziny) uzasadniają konieczność wielokrotnego podawania produktu w ciągu doby przy podaniu doustnym
• Znaczące zmiany farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku (wydłużony okres półtrwania, zwiększona biodostępność) wymagają redukcji dawki w tej grupie pacjentów
• Różnice w profilu metabolicznym między podaniem doustnym a dopęcherzowym – mniejsze powstawanie aktywnego metabolitu N-dietylooksybutyniny przy podaniu dopęcherzowym może wpływać na profil działań niepożądanych (szczególnie w zakresie efektów antycholinergicznych na gruczoły ślinowe)
• Duża zmienność międzyosobnicza w stężeniach leku w osoczu wymaga indywidualnego podejścia do dawkowania

^{26 27}