Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linagliptyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania linagliptyny

Linagliptyna, substancja aktywna zawarta w produktach leczniczych Liglinra i Linatra, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym, które obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego i karcynogennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji uzyskane w badaniach przedklinicznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym u różnych gatunków zwierząt

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek linagliptyny u gryzoni (myszy i szczurów) przekraczających ponad 300-krotnie dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, główne narządy docelowe, w których obserwowano działanie toksyczne obejmowały: wątrobę, nerki oraz przewód pokarmowy.^{2 3}

U szczurów dodatkowo zaobserwowano wpływ linagliptyny na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne, jednak dopiero przy ekspozycji przekraczającej 1500-krotnie ekspozycję obserwowaną u ludzi.^{4 5}

Interesującym zjawiskiem były obserwacje poczynione u psów, u których po podaniu średnich dawek linagliptyny występowały silne reakcje pseudoalergiczne, prowadzące do zmian w układzie sercowo-naczyniowym. Te reakcje zostały jednak uznane za specyficzne wyłącznie dla tego gatunku.^{6 7}

W przypadku makaków jawajskich (naczelne), przy ekspozycji ponad 450-krotnie większej od ekspozycji u człowieka, obserwowano działania toksyczne dotyczące wątroby, nerek, żołądka, narządów rozrodczych, grasicy, śledziony oraz węzłów chłonnych.^{8 9} Przy ekspozycji przekraczającej 100-krotnie ekspozycję u człowieka, u małp tych obserwowano głównie podrażnienie żołądka.^{10 11}

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania wykazały, że zarówno linagliptyna, jak i jej główny metabolit nie posiadają potencjalnego działania genotoksycznego.^{12 13} Ten aspekt ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.

Potencjał karcynogenny

W celu oceny potencjału karcynogennego przeprowadzono dwuletnie badania dawek doustnych na szczurach i myszach. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy.^{14 15}

Zaobserwowano jedynie częstsze występowanie chłoniaka złośliwego u samic myszy, którym podawano największe dawki linagliptyny (ponad 200-krotnie przekraczające ekspozycję u człowieka). To zjawisko uznano jednak za niemające zastosowania w przypadku ludzi, ponieważ nie miało związku z terapią i wynikało z wysoce zmiennego występowania tego schorzenia w populacji podstawowej.^{16 17}

Na podstawie wszystkich przeprowadzonych badań stwierdzono, że nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne linagliptyny u ludzi.^{18 19}

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania na szczurach

W badaniach na szczurach określono największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na następujące parametry:

• płodność
• wczesny rozwój embrionalny
• działania teratogenne

^{20 21}

Wartość NOAEL dla wymienionych parametrów określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja terapeutyczna u człowieka. Dla działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów, wartość NOAEL była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka.^{22 23}

Badania na królikach

U królików nie zaobserwowano działań teratogennych nawet przy stężeniach ponad 1000-krotnie przekraczających ekspozycję u człowieka.^{24 25} Określono następujące wartości NOAEL:

• dla toksyczności zarodka i płodu – 78-krotnie większą niż ekspozycja u człowieka
• dla toksyczności matczynej – 2,1 raza większą niż ekspozycja u człowieka

^{26 27}

Wnioski dla praktyki klinicznej

Na podstawie przedstawionych wyników badań przedklinicznych uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny.^{28 29} Wyniki badań przedklinicznych wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa linagliptyny w zakresie potencjalnej genotoksyczności, karcynogenności oraz toksyczności reprodukcyjnej przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych u ludzi.