Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna

Mechanizm działania linagliptyny

Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5), który bierze udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Te hormony są szybko rozkładane przez enzym DPP-4 i odgrywają kluczową rolę w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.¹

Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, jednak ich stężenia wzrastają natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki, szczególnie w warunkach prawidłowych i podwyższonych stężeń glukozy we krwi. Dodatkowo GLP-1 wykazuje działanie zmniejszające wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co prowadzi do redukcji ilości glukozy uwalnianej z wątroby.²

Linagliptyna charakteryzuje się wysoką skutecznością w odwracalnym wiązaniu z enzymem DPP-4, co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn i przedłużenia utrzymywania się ich aktywnych stężeń w organizmie. Dzięki temu mechanizmowi linagliptyna w sposób zależny od stężenia glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu, co skutkuje ogólną poprawą homeostazy glukozy.³

Selektywność wiązania

Istotną cechą farmakodynamiczną linagliptyny jest jej wysoka selektywność w stosunku do enzymu DPP-4. Badania in vitro wykazały, że linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4, działając ponad 10 000 razy bardziej selektywnie w porównaniu z jej aktywnością względem enzymów DPP-8 lub DPP-9. Ta wysoka selektywność ma znaczenie dla profilu bezpieczeństwa substancji.^{4 5}

Skuteczność kliniczna linagliptyny

Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny zostały ocenione w 8 randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy z udziałem 5239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3319 otrzymywało linagliptynę. W badaniach uczestniczyło 929 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Terapii linagliptyną poddano również 1238 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.⁶

Wpływ na hemoglobinę glikowaną

Linagliptyna podawana raz na dobę wykazała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii bez klinicznie znaczącej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) było podobne w różnych podgrupach pacjentów, niezależnie od płci, wieku, zaburzeń czynności nerek oraz wskaźnika masy ciała (BMI). Zaobserwowano, że większy wyjściowy odsetek HbA1c korelował z silniejszym zmniejszeniem HbA1c po zastosowaniu terapii.⁷

Interesujące jest to, że w badaniach z zestawieniem danych stwierdzono znamiennie większą różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8%) a pacjentami rasy białej (0,5%), co może wskazywać na różnice w skuteczności działania linagliptyny u pacjentów różnych ras.⁸

Skuteczność linagliptyny w różnych schematach terapeutycznych

Monoterapia

Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w monoterapii oceniano w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg podawaną raz na dobę zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,69% w porównaniu z placebo) u pacjentów z początkową wartością HbA1c około 8%. Wykazano również znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.⁹

Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa substancji.¹⁰

W innym 18-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w monoterapii u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub była przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,57% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,09%.¹¹

Leczenie skojarzone z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w skojarzeniu z metforminą. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8%. Wykazano również znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.¹²

Leczenie skojarzone z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

Przeprowadzono 24-tygodniowe kontrolowane placebo badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa linagliptyny w dawce 5 mg u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,14%. Wykazano również u pacjentów znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.¹³

Leczenie skojarzone z metforminą i empagliflozyną

U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym. Terapia spowodowała zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA1c od punktu początkowego odpowiednio o -0,53% (dla dawki empagliflozyny 10 mg) [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI -0,52; 0,13)] oraz -0,58% (dla dawki empagliflozyny 25 mg) [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)].¹⁴

Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 7,0% leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA1c < 7% w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA1c 15

Leczenie skojarzone z insuliną

W trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i/lub pioglitazonem. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (-0,65% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,3%.¹⁶

Wykazano także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% uzyskano u wyższego odsetka pacjentów stosujących linagliptynę niż w grupie placebo. Wyniki te uzyskano, stosując insulinę w stałej dawce (40,1 j.m.). Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był nieistotny. Częstości występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną i u pacjentów otrzymujących placebo były zbliżone (22,2% w grupie linagliptyny; 21,2% w grupie placebo).<sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA1c wynoszącą 17

Porównanie z glimepirydem

W badaniu porównawczym skuteczności i bezpieczeństwa dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną glikemią, uzyskano zmniejszenie wartości HbA1c średnio o -0,16% dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69%) oraz o -0,36% dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69%). Stanowi to średnią różnicę w wartości HbA1c rzędu 0,20% (97,5% przedział ufności 0,09-0,299).¹⁸

Istotnym odkryciem było to, że częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne zmniejszenie średniej wyjściowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glimepiryd (+1,29 kg).¹⁹

Skuteczność linagliptyny w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek

Przeprowadzono 12-tygodniowe podwójnie zaślepione badanie skuteczności i bezpieczeństwa linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas badania podawano stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych. U większości pacjentów (80,5%) lekiem podstawowym była insulina w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym pochodną sulfonylomocznika, glinidem i pioglitazonem.²⁰

Linagliptyna pozwoliła uzyskać znaczną poprawę w zakresie HbA1c (zmiana o -0,59% w porównaniu do placebo po 12 tygodniach) w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,2%. Po 52 tygodniach zaobserwowana różnica wartości HbA1c względem placebo wynosiła -0,72%.²¹

W zakresie bezpieczeństwa, częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była większa niż w grupie placebo z powodu zwiększenia liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii. Nie stwierdzono jednak różnic w zakresie liczby ciężkich incydentów hipoglikemii pomiędzy grupami, co jest istotne z klinicznego punktu widzenia.²²

Pacjenci w wieku podeszłym

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 oceniano w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i/lub pochodną sulfonylomocznika, i/lub insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki podstawowych produktów leczniczych przeciwcukrzycowych były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie.²³

Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę HbA1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 7,8%. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.²⁴

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny

Badanie CARMELINA

CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych większym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie. Pacjenci otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3494) lub placebo (3485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c, czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek.²⁵

Populacja badania obejmowała 1211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 4348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥45 do <60 ml/min/1,73 m², u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥30 do <45 ml/min/1,73 m² i u 15% eGFR wynosiło <30 ml/min/1,73 m². Średnia wartość początkowa HbA1c wynosiła 8,0%.<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Populacja badania obejmowała 1211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 4348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥45 do <60 ml/min/1,73 m2, u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥30 do <45 ml/min/1,73 m2 i u 15% eGFR wynosiło 26

Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE).²⁷

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do zwykłego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu do zwykłego leczenia bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁸

* PY = pacjentolata

²⁹

W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo.³⁰

Badanie CAROLINA

CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3023) lub glimepirydem 1-4 mg (3010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.³¹

Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową i 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m² w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15%.<sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową i 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR 32

Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE).³³

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.³⁴

* PY = pacjentolata

³⁵

Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd.³⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań linagliptyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.³⁷