Interakcje
Linagliptyna

Interakcje linagliptyny z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Linagliptyna jest substancją aktywną charakteryzującą się stosunkowo małym potencjałem wywoływania interakcji z innymi produktami leczniczymi. Analizy przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i w warunkach in vivo wskazują na niskie ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji. Dokładne poznanie profilu interakcji linagliptyny ma jednak kluczowe znaczenie dla zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa leczenia, szczególnie u pacjentów poddanych politerapii.¹²

Charakterystyka interakcji linagliptyny w warunkach in vitro

W badaniach in vitro wykazano, że linagliptyna wykazuje właściwości słabego inhibitora kompetycyjnego izoenzymu CYP3A4 oraz słabego do umiarkowanego inhibitora mechanizmu działania tego izoenzymu. Jednocześnie linagliptyna nie hamuje aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Substancja ta stanowi substrat glikoproteiny P, przy czym charakteryzuje się niewielką siłą hamującą transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz badań interakcji w warunkach in vivo uznaje się za mało prawdopodobne, aby linagliptyna powodowała istotne klinicznie interakcje z innymi substratami glikoproteiny P.³⁴

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę linagliptyny

Przeprowadzone badania kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas stosowania linagliptyny z innymi produktami leczniczymi jest małe. Niemniej jednak, zidentyfikowano kilka substancji, które mogą mieć istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne linagliptyny.⁵⁶

Ryfampicyna

Jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, która jest silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, prowadziło do znaczącego zmniejszenia AUC i Cmax linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8%. Dodatkowo obserwowano zmniejszenie hamowania aktywności DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu należy liczyć się z możliwością, że pełna skuteczność terapeutyczna linagliptyny przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, szczególnie gdy są one podawane długotrwale. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania linagliptyny z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital czy fenytoina.⁷⁸

Rytonawir

W przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielokrotnych doustnych dawek 200 mg rytonawiru, który jest silnym inhibitorem glikoproteiny P i CYP3A4, obserwowano znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych linagliptyny. Dochodziło do około dwukrotnego zwiększenia AUC i trzykrotnego zwiększenia Cmax linagliptyny. Stężenie niezwiązanej frakcji linagliptyny, która w dawce terapeutycznej wynosi zazwyczaj <1%, zwiększało się czterokrotnie-pięciokrotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały jednak, że zwiększenie ekspozycji nie wiązało się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Z tego względu nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania linagliptyny z innymi inhibitorami glikoproteiny P i/lub CYP3A4.⁹¹⁰

Metformina

Badania wykazały, że podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników.¹¹¹²

Pochodne sulfonylomocznika

Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym pozostawała niezmieniona podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu). Świadczy to o braku istotnych interakcji farmakokinetycznych między linagliptyna a tą pochodną sulfonylomocznika.¹³¹⁴

Wpływ linagliptyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Badania kliniczne wykazały, że linagliptyna nie oddziałuje w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę wielu badanych produktów leczniczych, w tym metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny oraz doustnych środków antykoncepcyjnych. Stanowi to potwierdzenie, że linagliptyna charakteryzuje się niewielką skłonnością do wywoływania interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT).¹⁵¹⁶

Wpływ na metforminę

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy, będącej substratem transportera kationów organicznych (OCT), nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT.¹⁷¹⁸

Wpływ na pochodne sulfonylomocznika

Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i Cmax glibenklamidu. Ponieważ glibenklamid jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymu CYP2C9, dane te stanowią dodatkowe potwierdzenie, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Na tej podstawie nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9.¹⁹²⁰

Wpływ na digoksynę

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wyniki te wskazują, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo.²¹²²

Wpływ na warfarynę

Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Oznacza to, że linagliptyna nie wpływa na metabolizm warfaryny przebiegający z udziałem izoenzymu CYP2C9.²³²⁴

Wpływ na symwastatynę

Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę codziennie przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość Cmax w osoczu o 10%. Takie zmiany nie są jednak uznawane za istotne klinicznie.²⁵²⁶

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Wynik ten wskazuje na brak interakcji linagliptyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.²⁷²⁸

Interakcje linagliptyny z alkoholem

W dostępnych danych klinicznych brak jest szczegółowych informacji na temat interakcji linagliptyny z alkoholem. Nie przeprowadzono dedykowanych badań oceniających wpływ jednoczesnego spożywania alkoholu na farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny. Jednak biorąc pod uwagę profil metaboliczny linagliptyny, która jest substratem glikoproteiny P i wykazuje niewielki potencjał hamujący CYP3A4, bezpośrednie interakcje farmakokinetyczne między linagliptyna a alkoholem uznaje się za mało prawdopodobne.

Należy jednak mieć na uwadze, że spożywanie alkoholu przez pacjentów z cukrzycą może prowadzić do niekorzystnych efektów metabolicznych, w tym:

• Zwiększonego ryzyka hipoglikemii – alkohol może hamować glukoneogenezę wątrobową, co w połączeniu z działaniem hipoglikemizującym linagliptyny zwiększa ryzyko wystąpienia niedocukrzenia
• Zaburzenia monitorowania glikemii – wpływ alkoholu na metabolizm węglowodanów może utrudniać utrzymanie prawidłowej kontroli glikemii
• Maskowania objawów hipoglikemii – działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy może maskować wczesne objawy niedocukrzenia

Ze względu na powyższe, mimo braku bezpośrednich interakcji farmakologicznych, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu linagliptyny. W przypadku umiarkowanego spożycia alkoholu, pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka hipoglikemii i powinni częściej monitorować poziom glukozy we krwi.

Tabela interakcji linagliptyny z innymi produktami leczniczymi

Szczegółowa charakterystyka interakcji linagliptyny

Linagliptyna charakteryzuje się stosunkowo korzystnym profilem interakcji z innymi produktami leczniczymi. Wynika to głównie z jej właściwości farmakokinetycznych – substancja ta jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP.²⁹³⁰

Najistotniejszą klinicznie interakcją jest jednoczesne stosowanie linagliptyny z silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, w szczególności z ryfampicyną, co może prowadzić do znaczącego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej linagliptyny. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować skuteczność terapii przeciwcukrzycowej i rozważyć dostosowanie leczenia.³¹³²

Mimo obserwowanych zmian farmakokinetyki linagliptyny podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem (inhibitorem glikoproteiny P i CYP3A4), nie uznano ich za istotne klinicznie. Z tego względu nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania linagliptyny z innymi inhibitorami glikoproteiny P i/lub CYP3A4.³³³⁴

Linagliptyna nie wpływa w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę leków będących substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiny P czy transportera kationów organicznych. W szczególności nie stwierdzono istotnych interakcji linagliptyny z metforminą, glibenklamidem, symwastatyną, warfaryną, digoksyną ani doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.³⁵³⁶