Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna

Właściwości farmakokinetyczne linagliptyny – wprowadzenie

Linagliptyna to substancja aktywna należąca do inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2. Jej właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Poniżej przedstawiono kompleksową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację oraz zachowanie leku w organizmach osób należących do specjalnych grup pacjentów.^{1 2}

Podstawowe parametry farmakokinetyczne linagliptyny

Wchłanianie

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg, linagliptyna ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (mediana Tmax) po około 1,5 godziny od przyjęcia. Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%, co oznacza, że taka część podanej doustnie dawki substancji dociera do krążenia ogólnoustrojowego.^{3 4}

Spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze wraz z linagliptyny ma pewien wpływ na parametry farmakokinetyczne leku, powodując wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Cmax) o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości Cmax o około 15%. Jednakże nie obserwowano istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na lek, mierzoną jako pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC0-72 godz). Zmiany te nie mają znaczenia klinicznego, w związku z czym linagliptynę można podawać niezależnie od posiłków.^{5 6}

Dystrybucja

Linagliptyna charakteryzuje się znacznym stopniem dystrybucji do tkanek, co potwierdzają badania z użyciem dożylnie podanej pojedynczej dawki 5 mg, wskazujące na średnią pozorną objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą około 1110 litrów. Tak duża wartość świadczy o rozległym przenikaniu leku do przestrzeni pozanaczyniowej.^{7 8}

Wiązanie linagliptyny z białkami osocza wykazuje zależność od stężenia. Przy niskim stężeniu (1 nmol/l) wiązanie z białkami osiąga około 99%, natomiast przy wyższych stężeniach (≥ 30 nmol/l) zmniejsza się do 75-89%. Ta zależność odzwierciedla stopniowe wysycanie wiązania z enzymem DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. Przy wysokich stężeniach, gdy miejsca wiązania DPP-4 są w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiąże się z innymi białkami osocza niż DPP-4, a 20-30% pozostaje w osoczu w stanie niezwiązanym.^{9 10}

Kinetyka eliminacji i model farmakokinetyczny

Stężenie linagliptyny w osoczu maleje według modelu trójfazowego. Charakterystyczną cechą tego leku jest wyjątkowo długi końcowy okres półtrwania, przekraczający 100 godzin. Ten długi okres półtrwania wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z enzymem DPP-4 i nie prowadzi do kumulacji leku w organizmie. Efektywny okres półtrwania odpowiedzialny za kumulację linagliptyny przy przewlekłym dawkowaniu 5 mg raz na dobę wynosi około 12 godzin.^{11 12}

Stan stacjonarny stężeń linagliptyny w osoczu przy dawkowaniu 5 mg raz na dobę osiągany jest po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w stanie stacjonarnym jest o około 33% wyższa w porównaniu z ekspozycją po pierwszej dawce. Zmienność farmakokinetyki linagliptyny jest stosunkowo niewielka, co potwierdzają współczynniki zmienności wartości AUC wynoszące 12,6% dla zmienności wewnątrzosobniczej i 28,5% dla zmienności międzyosobniczej.^{13 14}

Z uwagi na zależne od stężenia wiązanie linagliptyny z DPP-4, farmakokinetyka tego leku przy ocenie całkowitego stężenia nie jest liniowa. Wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) wzrasta w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, natomiast AUC niezwiązanej frakcji leku zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki.^{15 16}

Warto podkreślić, że farmakokinetyka linagliptyny jest podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2.^{17 18}

Metabolizm

Metabolizm odgrywa stosunkowo niewielką rolę w procesie eliminacji linagliptyny z organizmu. Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie linagliptyny ([14C] linagliptyna) w dawce 10 mg wykazały, że jedynie około 5% podanej radioaktywności wydala się z moczem. Zidentyfikowano jeden główny metabolit, którego ekspozycja stanowi 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym. Co istotne, metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie i nie wpływa na zdolność hamowania enzymu DPP-4 przez linagliptynę w osoczu.^{19 20}

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie linagliptyny ([14C] linagliptyna) zdrowym osobom, około 85% podanej radioaktywności jest wydalane w ciągu 4 dni od podania dawki. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (80% podanej dawki), natomiast wydalanie przez nerki stanowi jedynie 5% dawki. Klirens nerkowy linagliptyny w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ml/min.^{21 22}

Farmakokinetyka linagliptyny w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę linagliptyny badano w otwartym badaniu klinicznym z wielokrotnym podawaniem dawek, porównującym pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek z grupą kontrolną osób o prawidłowej czynności nerek. W badaniu uczestniczyli pacjenci z łagodną (klirens kreatyniny 50 do <80 ml/min), umiarkowaną (30 do <50 ml/min) oraz ciężką (<30 ml/min) niewydolnością nerek, a także pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawani hemodializie.<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (23 <sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do <80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (24

Dodatkowo porównano pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkim upośledzeniem czynności nerek (<30 ml/min) z pacjentami z cukrzycą typu 2 o prawidłowej funkcji nerek. Klirens kreatyniny mierzono za pomocą 24-godzinnej zbiórki moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta:<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (25 <sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (26

CrCl = (140 – wiek) x masa ciała/72 x stężenie kreatyniny w surowicy [x 0,85 dla kobiet],

gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl.^{27 28}

Wyniki badania wykazały, że w stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z ekspozycją u osób zdrowych. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji, o około 1,7 raza w porównaniu z grupą kontrolną. Z kolei ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2 z prawidłową czynnością nerek.^{29 30}

Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wskazywały na ekspozycję porównywalną do tej obserwowanej u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Co więcej, nie oczekuje się eliminacji linagliptyny poprzez hemodializę lub dializę otrzewnową w stopniu istotnym klinicznie.^{31 32}

Ze względu na powyższe wyniki, u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny w zależności od stopnia niewydolności nerek.^{33 34}

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów bez cukrzycy, u których występowały łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i Cmax dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawki 5 mg były podobne do wartości obserwowanych w odpowiednio dobranych grupach kontrolnych złożonych ze zdrowych osób.^{35 36}

W związku z tym, nie zaleca się dostosowywania dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.^{37 38}

Wpływ wskaźnika masy ciała (BMI)

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI pacjenta. Warto zauważyć, że badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie linagliptyny do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m².^{39 40}

Wpływ płci

Płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny, co wykazano na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II. W związku z tym, nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na płeć pacjenta.^{41 42}

Wpływ wieku

Wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny, jak wykazała populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z badań fazy I i fazy II. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego ze względu na wiek pacjenta (do 80 lat). Badania wykazały, że u osób w podeszłym wieku (65-80 lat, przy czym najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.^{43 44}

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W pediatrycznym badaniu fazy 2 analizowano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawkach 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były podobne do tych występujących u dorosłych uczestników badań.<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do 45 ^{10 do 46}

Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) oraz numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica statystycznie nieistotna). Ze względu na ograniczony charakter danych z badania pediatrycznego, wyniki te należy interpretować z zachowaniem ostrożności.^{47 48}

Wpływ rasy

Rasa nie wpływa w sposób istotny na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego. W związku z tym, nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na rasę pacjenta.^{49 50}

Dodatkowo stwierdzono podobieństwo parametrów farmakokinetycznych linagliptyny w dedykowanych badaniach fazy I przeprowadzonych u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej.^{51 52}