Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lewometadon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewometadonu

Lewometadon, będący aktywnym składnikiem produktów leczniczych takich jak Lefisyo i Levomethadone Hydrochloride Molteni, został poddany licznym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa. Dane te stanowią podstawę do oceny ryzyka związanego ze stosowaniem tej substancji w praktyce klinicznej.^{1 2}

Toksyczność ostra

W badaniach dotyczących ostrej toksyczności lewometadonu wykazano, że główną przyczyną zgonu w przypadku ostrego zatrucia jest zatrzymanie oddechu. Badania dożylnych dawek letalnych (LD₅₀) wykazały, że wartości te mieszczą się w zakresie od 13,6 do 28,7 mg/kg masy ciała u myszy i wynoszą 8,7 mg/kg masy ciała u szczurów.^{3 4}

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej zidentyfikowano główne narządy docelowe, na które lewometadon wywiera niekorzystny wpływ u zwierząt laboratoryjnych. Są to przede wszystkim:^{5 6}

• Układ oddechowy – obserwowano depresję oddechową jako główny efekt toksyczny
• Wątroba – stwierdzono:
  • zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AIAT)
  • przerost komórek wątroby
  • eozynofilowe zmiany cytoplazmatyczne

^{7 8}

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania in vitro oraz in vivo nad genotoksycznością metadonu dostarczyły niejednoznacznych wyników. Wskazywały one na potencjalnie niewielki efekt klastogenny substancji, co oznacza możliwość wywoływania uszkodzeń struktury chromosomów. Na podstawie dostępnych danych naukowych obecnie nie jest możliwa jednoznaczna ocena ryzyka genotoksycznego w zastosowaniu klinicznym.^{9 10}

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych (szczury i myszy) nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze lewometadonu. Badania te nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów związanego ze stosowaniem tej substancji.^{11 12}

Toksyczność reprodukcyjna

Ze względu na niewystarczające dane dotyczące samego lewometadonu, ocenę toksycznego wpływu na rozród przeprowadzono w oparciu o informacje na temat mieszaniny racemicznej D,L-metadonu. Badania na szczurach wykazały szereg niekorzystnych efektów związanych z układem rozrodczym:^{13 14}

Wpływ na samce

Podawanie metadonu samcom szczurów przez 5 dni w dawce 20 mg/kg/dobę powodowało zmniejszenie masy:^{15 16}

• prostaty (gruczołu krokowego)
• pęcherzyków nasiennych
• jąder

^{17 18}

U potomstwa samców leczonych metadonem w dawkach do 38 mg/kg/dobę obserwowano znaczący wzrost umieralności noworodków, sięgający nawet 74%.^{19 20}

Wpływ na samice i potomstwo

Potomstwo samic szczurów uzależnionych od metadonu wykazywało szereg niekorzystnych efektów rozwojowych:^{21 22}

• opóźnienie rozwoju mózgu po urodzeniu
• mniejszą masę ciała
• zwiększoną śmiertelność po urodzeniu

^{23 24}

Wpływ na hormony płciowe

Doustne podawanie metadonu szczurom między 14. a 19. dniem ciąży prowadziło do znaczącego zmniejszenia stężenia testosteronu we krwi u potomstwa płci męskiej. Zaobserwowano, że efekt ten może wykazywać antagonizm z naloksonem.^{25 26}