Właściwości farmakokinetyczne
Kwetiapina

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny: Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i intensywnie metabolizowana w wątrobie. Biodostępność substancji nie jest znacząco modyfikowana przez jednoczesne przyjmowanie pokarmu, co stanowi istotną zaletę kliniczną tej substancji.¹²³

Farmakokinetyka kwetiapiny charakteryzuje się profilem liniowym i proporcjonalnym do dawki w całym zakresie dopuszczonych dawek terapeutycznych, co ułatwia przewidywanie stężeń leku po modyfikacji dawki.⁴⁵

Parametry wchłaniania kwetiapiny

W przypadku preparatów o natychmiastowym uwalnianiu maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu norkwetiapiny w stanie stacjonarnym wynosi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.⁶⁷

Farmakokinetyka form o przedłużonym uwalnianiu

Dla postaci o przedłużonym uwalnianiu (PR, XR, SR) maksymalne stężenia kwetiapiny i norkwetiapiny w osoczu osiągane są po około 6 godzinach od podania (Tmax).⁸⁹¹⁰

Porównanie farmakokinetyczne postaci o przedłużonym uwalnianiu z postacią o natychmiastowym uwalnianiu wykazuje, że:

• Pole pod krzywą AUC dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę jest porównywalne z AUC dla takiej samej dawki dobowej kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę¹¹¹²
• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o około 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla postaci o przedłużonym uwalnianiu¹³¹⁴
• AUC metabolitu norkwetiapiny jest o około 18% mniejsze dla postaci o przedłużonym uwalnianiu¹⁵¹⁶

Wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny

W przypadku preparatów o natychmiastowym uwalnianiu przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na biodostępność kwetiapiny. Natomiast dla postaci o przedłużonym uwalnianiu sytuacja jest bardziej złożona:

• Posiłek bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu o odpowiednio około 50% i 20%¹⁷¹⁸
• Lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na Cmax ani AUC kwetiapiny¹⁹²⁰

Ze względu na powyższe dane, zaleca się przyjmowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę bez pokarmu.²¹²²

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest ważnym aspektem farmakokinetyki kwetiapiny. Substancja ta wiąże się w około 83% z białkami osocza, co wskazuje na jej umiarkowanie silne wiązanie białkowe.²³²⁴²⁵

Ten poziom wiązania z białkami jest konsekwentnie raportowany w charakterystykach wszystkich badanych produktów leczniczych, co potwierdza stabilność tego parametru niezależnie od formulacji czy producenta leku.

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem mniej niż 5% podanej substancji.²⁶²⁷²⁸

Rola enzymów cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4.²⁹³⁰³¹

Główny aktywny metabolit kwetiapiny – norkwetiapina – powstaje i jest metabolizowany również głównie przez CYP3A4.³²³³³⁴

Potencjał inhibicji enzymów CYP

Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro.³⁵³⁶

Co istotne, to hamowanie aktywności CYP obserwowane jest wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia obserwowane u ludzi w zakresie dawek terapeutycznych od 300 mg do 800 mg na dobę.³⁷³⁸

W związku z powyższymi wynikami badań in vitro, jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450.³⁹⁴⁰

Potencjał indukcji enzymów CYP

Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może potencjalnie pobudzać enzymy cytochromu P450.⁴¹⁴²⁴³

Jednakże, co jest istotne klinicznie, w specyficznych badaniach interakcji przeprowadzonych u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁴⁴⁴⁵⁴⁶

Drogi wydalania metabolitów

Metabolity kwetiapiny są wydalane głównie przez nerki i w mniejszym stopniu z kałem:

• Około 73% radioaktywności pochodzącej ze znakowanej kwetiapiny wykrywane jest w moczu⁴⁷⁴⁸⁴⁹
• Około 21% radioaktywności wykrywane jest w kale⁵⁰⁵¹⁵²

Eliminacja

Parametry eliminacji kwetiapiny i jej głównego aktywnego metabolitu:

Okres półtrwania eliminacji

Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin.⁵³⁵⁴⁵⁵

Eliminacja z moczem

Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny i aktywnego metabolitu (norkwetiapiny) wydalana z moczem jest mniejsza niż 5%.<sup data-drug="Alcreno" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia frakcja molowa dawki wolnej kwetiapiny i aktywnego metabolitu w osoczu ludzkim, norkwetiapiny, jest w 56<sup data-drug="ApoTiapina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia molarna frakcja wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu w osoczu człowieka, norkwetiapiny, wynosi 57<sup data-drug="Bonogren" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu w osoczu ludzkim, norkwetiapiny, wydalana w moczu wynosi 58

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje istotnych różnic między mężczyznami i kobietami.⁵⁹⁶⁰⁶¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku 18-65 lat.⁶²⁶³⁶⁴

Ta zmiana farmakokinetyki u osób starszych sugeruje konieczność rozważenia modyfikacji dawkowania u pacjentów w tej grupie wiekowej.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.⁶⁵⁶⁶⁶⁷

Warto jednak podkreślić, że mimo średniego zmniejszenia klirensu, poszczególne wartości klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u osób z prawidłową funkcją nerek. Sugeruje to, że modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek może nie być konieczna w każdym przypadku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%.⁶⁸⁶⁹⁷⁰

Ponieważ kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy spodziewać się zwiększonego stężenia kwetiapiny w osoczu.⁷¹⁷²⁷³

W związku z powyższym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczna modyfikacja dawki kwetiapiny.⁷⁴⁷⁵⁷⁶

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci i młodzieży dostarczyły następujących informacji:

• Analizowano dane z 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 młodych pacjentów w wieku 13-17 lat stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę⁷⁷⁷⁸⁷⁹
• W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży było na ogół podobne do wartości obserwowanych u dorosłych⁸⁰⁸¹⁸²
• Wartość Cmax kwetiapiny u dzieci znajdowała się w górnym zakresie wartości obserwowanych u dorosłych⁸³⁸⁴⁸⁵

Wartości AUC i Cmax aktywnego metabolitu (norkwetiapiny) były znacząco wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi:

⁸⁶⁸⁷⁸⁸

W przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu brak jest danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci i młodzieży.⁸⁹⁹⁰