Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Furazydyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania furazydyny

Furazydyna, substancja aktywna wykorzystywana w lekach przeciwbakteryjnych stosowanych w zakażeniach układu moczowego, była przedmiotem szeregu badań przedklinicznych oceniających jej bezpieczeństwo. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na poszczególne narządy oraz potencjalnego działania rakotwórczego i wpływu na reprodukcję, uzyskane w badaniach na modelach zwierzęcych.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono na białych myszach, podając furazydynę drogą dożołądkową oraz dootrzewnową. Uzyskane wyniki wskazują na bardzo niską toksyczność furazydyny po podaniu doustnym.² LD50 u myszy po podaniu doustnym wynosiła 2813 mg/kg masy ciała, natomiast po podaniu dootrzewnowym wartość ta była znacznie niższa i wynosiła 284,3 mg/kg masy ciała. Wartości te wskazują na niższą toksyczność furazydyny w porównaniu do innych pochodnych nitrofuranu.³

W badaniach na szczurach nie zaobserwowano toksycznego działania furazydyny po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 2000 mg/kg masy ciała.⁴

⁵

Toksyczność ostrą furazydyny badano również u królików. Wyniki tych badań nie różniły się istotnie od tych uzyskanych dla myszy.⁶

Obraz kliniczny zatrucia u myszy rozwijał się w ciągu 20-40 minut od podania furazydyny dootrzewnowo i charakteryzował się objawami ataksji oraz drżenia poszczególnych grup mięśniowych, po których następowało porażenie. U królików obserwowano gwałtowne zmniejszenie napięcia mięśniowego, duszność, obniżenie odruchów rogówkowych, a czasami opistotonus (nadmierne wygięcie ciała z wyprostowanymi kończynami i głową odchyloną do tyłu).⁷

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Kumulację furazydyny badano na białych myszach. Codzienne podawanie produktu leczniczego w dawkach 100 i 250 mg/kg masy ciała przez okres miesiąca nie doprowadzało do zgonu zwierząt. Co więcej, u myszy obserwowano zwiększenie masy ciała. W ciągu doby z organizmu myszy wydalało się 250 mg/kg masy ciała furazydyny, co stanowiło 12,5% maksymalnej tolerowanej dawki. Oznacza to, że codzienne podawanie dużych dawek furazydyny prowadziło do jej kumulacji w organizmie.⁸

W badaniach toksyczności podostrej przeprowadzonych na szczurach przez okres dwóch miesięcy z zastosowaniem dawek 16, 50 i 150 mg/kg masy ciała (znacznie wyższych od zalecanych dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi), wykazano brak toksycznego działania na organizm jako całość, a także na poszczególne narządy w obrazie histologicznym. Nie stwierdzono również odchyleń w parametrach morfologicznych i biochemicznych krwi.⁹

Badania histologiczne przeprowadzone na królikach, które zginęły w 3., 4. i 5. dniu codziennego podawania dawki 1 g/kg masy ciała furazydyny, wykazały zmiany jedynie w wątrobie i nerkach. W wątrobie obserwowano nieznacznie zaznaczone stłuszczenie, natomiast w nerkach – zmiany martwicze i nacieki komórkowe.¹⁰

Wpływ na poszczególne układy i narządy

Wpływ na mięśnie gładkie i przewód pokarmowy

W eksperymentach przeprowadzonych na kotach badano wpływ furazydyny na mięśnie gładkie. Wykazano, że po dożylnym podaniu dawki 10 mg/kg masy ciała napięcie i amplituda skurczu mięśniowego nie ulegały zmianie. W badaniach na izolowanych fragmentach jelita cienkiego udowodniono, że furazydyna nie wpływa ani na czynność mięśni gładkich przewodu pokarmowego, ani na aktywność motoryczną jelita.¹¹

Wpływ na florę bakteryjną przewodu pokarmowego

Ze względu na silne działanie przeciwbakteryjne furazydyny, istotnym aspektem badań było określenie jej wpływu na fizjologiczną florę bakteryjną przewodu pokarmowego. Badania w tym zakresie przeprowadzono na myszach. Doświadczalnie wykazano jedynie nieznaczne zmniejszenie liczby pałeczek Gram-ujemnych w przewodzie pokarmowym. Różnica ta była obserwowana od 5. dnia od rozpoczęcia podawania furazydyny. Zmiany w składzie flory bakteryjnej nie ustąpiły całkowicie przez okres około 40 dni podawania leku. Podsumowując, stwierdzono, że furazydyna w dawkach terapeutycznych nie wpływała negatywnie na florę jelitową myszy.¹²

Zmiany histopatologiczne

W badaniach histologicznych przeprowadzonych na zwierzętach zmiany stwierdzano w wątrobie i nerkach. W wątrobie obserwowano zmiany o charakterze stłuszczenia, zaś w nerkach wyraźny był zastój żylny, w miąższu występowały nacieki komórkowe, a w nabłonku kanalików nerkowych widoczne były drobne krople tłuszczu.¹³

Potencjalne działanie rakotwórcze

W przypadku większości produktów zawierających furazydynę brak jest danych wskazujących na potencjał rakotwórczy tej substancji.¹⁴ W charakterystykach produktów leczniczych zawierających furazydynę, takich jak DaFurag Max, Furagina APTEO MED oraz FURAGINUM SEMA, podkreślono, że dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają żadnego potencjalnego zagrożenia dla człowieka.^{15 16}

W przypadku furazydyny, dostępne badania na szczurach wykazały brak genotoksyczności tej substancji.¹⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania produktów zawierających pochodne nitrofuranu (w tym furazydynę) przeprowadzone na myszach wykazały, że dawki 14 mg/kg masy ciała lub wyższe (znacząco przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi) mają negatywny wpływ na reprodukcję, przy stosunkowo niskiej toksyczności ogólnej dla płodu.¹⁸

W badaniach działania teratogennego zaobserwowano, że furazydyna w dawce do 150 mg/kg masy ciała nie wykazuje szkodliwego działania na płód.¹⁹

Dane niekliniczne dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka w przypadku stosowania furazydyny w zalecanych dawkach terapeutycznych.^{20 21}