Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fenoksyetanol

Fenoksyetanol – przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania

Fenoksyetanol jest substancją powszechnie stosowaną w lekach do stosowania zewnętrznego, szczególnie w preparatach antyseptycznych do dezynfekcji skóry, najczęściej występującą w połączeniu z oktenidyny dichlorowodorkiem. Ocena bezpieczeństwa tej substancji opiera się na obszernych badaniach przedklinicznych, które potwierdzają jej profil bezpieczeństwa w zastosowaniach klinicznych.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej fenoksyetanolu wykazały stosunkowo niską toksyczność tej substancji. Po podaniu doustnym fenoksyetanolu u szczurów ustalono dawkę śmiertelną LD₅₀ wynoszącą od 1,3 do 3,4 g/kg masy ciała, natomiast u myszy dawka ta wynosiła 933 mg/kg masy ciała.² Badania toksyczności ostrej przeprowadzono również dla połączenia fenoksyetanolu z oktenidyny dichlorowodorkiem, w których po podaniu doustnym ustalono dawkę śmiertelną LD₅₀ wynoszącą 45-50 ml/kg, a po podaniu dootrzewnowym (i.p.) dawkę śmiertelną LD₅₀ w zakresie 10-12 ml/kg.³

W przypadku aplikacji na skórę, fenoksyetanol wykazywał jeszcze niższą toksyczność – LD₅₀ wynosiła powyżej 14 g/kg masy ciała u szczurów i 5 ml/kg masy ciała u królików.⁴ Po podaniu dootrzewnowym (i.p.) dawki 0,45 ml/kg preparatu zawierającego fenoksyetanol i oktenidynę nie obserwowano żadnych objawów toksycznych, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa tej substancji przy aplikacji w niższych dawkach.⁵

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej fenoksyetanolu podawanego doustnie szczurom w dawce 400 mg/kg/dobę przez 90 dni zaobserwowano działanie toksyczne na nerki oraz zmiany w zachowaniu.⁶ U królików otrzymujących doustnie fenoksyetanol w dawkach przekraczających 100 mg/kg/dobę przez okres 10 dni zaobserwowano hemolizę.^{100 mg/kg/dobę fenoksyetanolu przez 10 dni zaobserwowano hemolizę.”>7}

Wielokrotne miejscowe zastosowanie preparatów zawierających fenoksyetanol i oktenidynę na błony śluzowe jamy ustnej psów przez okres 4 tygodni nie powodowało żadnych reakcji toksycznych.⁸ Co szczególnie istotne, po wielokrotnym naniesieniu preparatów zawierających fenoksyetanol na rany u zwierząt nie obserwowano żadnych negatywnych objawów, co potwierdza bezpieczeństwo tej substancji w zastosowaniu na uszkodzoną skórę.⁹

W badaniach na królikach, którym podawano fenoksyetanol na skórę w dawce 1000 mg/kg/dobę przez 14 dni, zaobserwowano zmiany hematologiczne (rozpad erytrocytów) u 7 z 10 królików, które zmarły lub były w stanie agonalnym. Nie zaobserwowano jednak tych zmian u trzech królików, które przeżyły.¹⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików nie wykazały embriotoksycznego ani teratogennego działania fenoksyetanolu.¹¹ W szczególności, w badaniu dotyczącym teratogenności u królików nie zaobserwowano reakcji niepożądanych ani u matek, ani u płodów po stosowaniu na skórę fenoksyetanolu w dawce 300 mg/kg masy ciała na dobę przez okres dłuższy niż 13 dni.^{12 13}

Ponadto, w badaniach przeprowadzonych na szczurach, obejmujących kolejne pokolenia, nie stwierdzono negatywnego wpływu fenoksyetanolu na rozrodczość zwierząt.¹⁴

Całość dostępnych danych wskazuje, że fenoksyetanol w stosowanych dawkach terapeutycznych może być uznany za nieszkodliwy dla rozwoju płodu i reprodukcji.¹⁵

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału mutagennego fenoksyetanolu została przeprowadzona za pomocą kilku standardowych testów genotoksyczności. W teście Amesa, służącym do wykrywania mutacji genowych, nie wykazano właściwości mutagennych fenoksyetanolu.^{16 17}

Podobnie test mikrojądrowy z wykorzystaniem komórek mysich, służący do wykrywania uszkodzeń chromosomowych, nie wykazał mutagenności fenoksyetanolu.¹⁸

W odniesieniu do preparatów zawierających kombinację fenoksyetanolu i oktenidyny dichlorowodorku, testy mutagenności, w tym test Amesa, test na obecność komórek chłoniakowych u myszy, test aberracji chromosomowych oraz test mikrojądrowy, nie wykazały właściwości mutagennych.¹⁹

Potencjał rakotwórczy

Badania nad potencjałem rakotwórczym fenoksyetanolu wykazały korzystny profil bezpieczeństwa. Po zastosowaniu na skórę preparatów zawierających fenoksyetanol i oktenidynę dichlorowodorek u myszy przez okres 18 miesięcy nie zaobserwowano działania rakotwórczego zarówno miejscowego, jak i ogólnoustrojowego.^{20 21}

Co istotne, nie zarejestrowano także objawów zatrucia związanego z ewentualną resorpcją zwrotną substancji.^{22 23}

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej fenoksyetanolu potwierdzają jego bezpieczeństwo w zastosowaniach dermatologicznych. Fenoksyetanol wykazuje jedynie nieznaczne działanie drażniące na skórę królików.²⁴ W stężeniach stosowanych w preparatach leczniczych (do 2%) rozcieńczony fenoksyetanol nie działa drażniąco na ludzką skórę ani rany.²⁵

W testach uczuleniowych, takich jak test Magnussona i Kligmana przeprowadzony na świnkach morskich, fenoksyetanol w stężeniu 10% nie wykazywał działania uczulającego.²⁶ Kontakt skóry z fenoksyetanolem o stężeniu do 5% nie wywołuje działania uczulającego na ludzką skórę.²⁷

Preparaty zawierające fenoksyetanol i oktenidynę dichlorowodorek stosowane na skórę nie wywoływały efektów pierwotnie drażniących czy uczulających.²⁸ Jedynym odnotowanym efektem ubocznym było lekkie podrażnienie po zakropleniu preparatu do worka spojówkowego oka królika.²⁹

Badania na zwierzętach wykazały dobrą tolerancję produktów zawierających fenoksyetanol po jednorazowym i 14-dniowym stosowaniu na skórę królika, zarówno na nieuszkodzoną, jak i zadrapaną skórę.³⁰

Podsumowanie danych o toksyczności fenoksyetanolu

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa fenoksyetanolu

Na podstawie przedstawionych danych przedklinicznych można stwierdzić, że fenoksyetanol wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa, szczególnie w zastosowaniach miejscowych na skórę w stężeniach stosowanych w produktach leczniczych. Charakteryzuje się on:³¹

• Stosunkowo niską toksycznością ostrą, zwłaszcza po podaniu na skórę³²
• Brakiem działania mutagennego w przeprowadzonych testach³³
• Brakiem działania rakotwórczego po aplikacji miejscowej³⁴
• Dobrą tolerancją miejscową w stężeniach terapeutycznych³⁵
• Brakiem działania teratogennego i wpływu na reprodukcję³⁶

Warto podkreślić, że przy aplikacji miejscowej na skórę, w stosowanych stężeniach terapeutycznych, na leczonej powierzchni ciała pozostają jedynie niewielkie ilości fenoksyetanolu, co dodatkowo minimalizuje potencjalne ryzyko działań niepożądanych.³⁷

Wykazana w badaniach przedklinicznych toksyczność przewlekła przy podaniu doustnym (wpływ na nerki u szczurów i hemoliza u królików) występuje przy dawkach znacznie przekraczających te, które mogłyby być wchłaniane przez skórę podczas miejscowego stosowania produktów leczniczych.^{100 mg/kg/dobę fenoksyetanolu przez 10 dni zaobserwowano hemolizę.”>38}

Wielokrotne miejscowe zastosowanie preparatów zawierających fenoksyetanol na rany u ludzi i zwierząt nie powodowało reakcji niepożądanych, co potwierdza bezpieczeństwo tej substancji w praktyce klinicznej.³⁹