Właściwości farmakokinetyczne
Etynyloestradiol

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Etynyloestradiol jest syntetycznym estrogenem powszechnie stosowanym w złożonych hormonalnych środkach antykoncepcyjnych w połączeniu z różnymi progestagenami. Jego właściwości farmakokinetyczne są istotne dla zrozumienia działania leków zawierających tę substancję aktywną.¹

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest w ciągu 1,5 do 4 godzin i wynosi około 67 pg/ml (w przypadku dawki 0,03 mg).² Dla dawki 30 μg maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 100 pg/ml, osiągane jest w ciągu 1-2 godzin po podaniu.³ Dla niższej dawki 20 µg, stężenie maksymalne wynosi około 33 pg/ml i jest osiągane po 1-2 godzinach.⁴

Specyficzną formą podania etynyloestradiolu jest system terapeutyczny dopochwowy. W przypadku systemu Circlet maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 35 pg/ml występuje po 3 dniach od założenia systemu i zmniejsza się do 19 pg/ml po upływie 1 tygodnia, 18 pg/ml po upływie 2 tygodni i 18 pg/ml po upływie 3 tygodni stosowania.⁵

Etynyloestradiol podlega znacznemu efektowi pierwszego przejścia podczas wchłaniania i w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia jego biodostępności. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 40-60%, z dużą zmiennością międzyosobniczą (20-65%).⁶⁷

W przypadku systemu terapeutycznego dopochwowego całkowita biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 56%, co jest porównywalne z podaniem doustnym. Ogólnoustrojowa miesięczna ekspozycja na etynyloestradiol przy stosowaniu systemu terapeutycznego dopochwowego wynosi 10,9 ng.godz/ml.⁸

Ciekawą obserwacją jest wpływ pokarmu na wchłanianie etynyloestradiolu. U około 25% badanych kobiet spożycie pokarmu powoduje zmniejszenie dostępności biologicznej etynyloestradiolu, podczas gdy u pozostałych osób nie obserwuje się tego efektu.⁹

Dystrybucja etynyloestradiolu

Po wchłonięciu etynyloestradiol jest intensywnie dystrybuowany w organizmie. Względna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 2,8-8,6 l/kg masy ciała.¹⁰

Etynyloestradiol wiąże się w znacznym stopniu (około 98,5%), lecz niespecyficznie z albuminami osocza.¹¹ Istotną właściwością etynyloestradiolu jest jego zdolność do zwiększania stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) oraz globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) w surowicy.¹²

Podczas stosowania etynyloestradiolu w dawce 30 µg stężenie SHBG w osoczu zwiększa się z 70 do około 350 nmol/l.¹³

Badania dystrybucji etynyloestradiolu podawanego dopochwowo wykazały, że jego stężenie w szyjce i jamie macicy jest porównywalne ze stężeniami osiąganymi po podaniu doustnym.¹⁴

Etynyloestradiol przenika do mleka matki w niewielkich ilościach, stanowiących około 0,02% podanej dawki.¹⁵

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol podlega intensywnemu metabolizmowi. Metabolizm etynyloestradiolu rozpoczyna się już podczas wchłaniania, gdzie ulega on tzw. przedukładowemu sprzęganiu w błonie śluzowej jelita cienkiego i wątrobie.¹⁶

Głównym szlakiem metabolicznym jest aromatyczna hydroksylacja pierścienia, w wyniku której powstaje duża grupa metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują zarówno w postaci wolnej, jak i sprzężonej z glukuronidami i siarczanami.¹⁷

Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.¹⁸ W warunkach in vitro, etynyloestradiol jest odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, a także nieodwracalnym inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2.¹⁹

Etynyloestradiol podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu.²⁰

Eliminacja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Pierwsza faza charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 1 godziny, zaś druga faza (eliminacji) charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 10-20 godzin.²¹

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej, a jego metabolity są eliminowane głównie przez nerki i z żółcią. Stosunek metabolitów wydalanych z moczem do wydalanych z żółcią wynosi około 4:6.²² Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.²³

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stan stacjonarny dla etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu. Stężenie etynyloestradiolu w surowicy zwiększa się około 1,4-2,3 krotnie w porównaniu z dawką pojedynczą.²⁴²⁵

W przypadku niektórych preparatów stan stacjonarny osiągany jest po około 3-4 dobach stosowania, gdy stężenie etynyloestradiolu w surowicy jest większe o 30-40% w porównaniu z dawką pojedynczą.²⁶

Farmakokinetyka etynyloestradiolu w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Brak bezpośrednich danych dotyczących farmakokinetyki etynyloestradiolu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak mieć na uwadze, że etynyloestradiol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, dlatego można oczekiwać zmian w jego farmakokinetyce u pacjentek z zaburzeniami czynności tego narządu.²⁷

Zaburzenia czynności nerek

Brak bezpośrednich danych dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę etynyloestradiolu.²⁸

Grupy etniczne

Wykazano brak istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej i pochodzącymi z Japonii.²⁹

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki etynyloestradiolu u zdrowych dziewcząt w wieku poniżej 18 lat, po pierwszej miesiączce.³⁰

Właściwości farmakokinetyczne w zależności od drogi podania i postaci farmaceutycznej

Tabletki doustne

Większość badanych preparatów zawierających etynyloestradiol występuje w postaci tabletek doustnych o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku tej postaci, etynyloestradiol jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 1-2 godzin.³¹

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu

W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu (np. Kelzy PR), profile osoczowe charakteryzują się późniejszym osiągnięciem stężenia maksymalnego. Po wielokrotnym podaniu dobowych dawek produktu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (2 mg dienogestu i 20 µg etynyloestradiolu) tmax obserwowano po 3,8 godziny (w porównaniu do 1,3 godziny dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu). Warto podkreślić, że pokarm nie ma wpływu na profil farmakokinetyczny etynyloestradiolu w tej postaci.³²

System terapeutyczny dopochwowy

Systemy terapeutyczne dopochwowe (np. Adaring, Circlet) zapewniają alternatywną drogę podania etynyloestradiolu. Etynyloestradiol uwalniany z systemu dopochwowego jest szybko wchłaniany przez błonę śluzową pochwy, osiągając maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 35 pg/ml po 3 dniach od założenia. W przeciwieństwie do preparatów doustnych, stężenie etynyloestradiolu utrzymuje się na względnie stabilnym poziomie przez okres 3 tygodni stosowania systemu.³³

Całkowita biodostępność etynyloestradiolu podawanego dopochwowo wynosi około 56%, co jest porównywalne z podaniem doustnym. Jednak profil stężeń w czasie różni się znacząco od preparatów doustnych, charakteryzując się mniejszymi wahaniami stężenia.³⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Etynyloestradiol może wchodzić w interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami. Jest on odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, a także nieodwracalnym inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2, co może wpływać na metabolizm innych substancji leczniczych.³⁵

Jednocześnie, leki wpływające na enzymy wątrobowe mogą zmieniać farmakokinetykę etynyloestradiolu. Wiele interakcji może prowadzić do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu w surowicy, co może zmniejszać skuteczność antykoncepcyjną środków zawierających tę substancję.

Porównanie właściwości farmakokinetycznych w zależności od dawki

Różnice w farmakokinetyce w zależności od progestagenu

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu mogą nieznacznie różnić się w zależności od progestagenu, z którym jest podawany w preparatach złożonych. Jest to związane głównie z wpływem progestagenów na poziom SHBG, co pośrednio wpływa na dystrybucję etynyloestradiolu. Jednakże, główne parametry farmakokinetyczne, takie jak biodostępność, szybkość wchłaniania, metabolizm i eliminacja, pozostają podobne niezależnie od stosowanego progestagenu.³⁶³⁷