Właściwości farmakodynamiczne
Etynyloestradiol

Właściwości farmakodynamiczne etynyloestradiolu

Etynyloestradiol jest syntetycznym estrogenem, szeroko stosowanym jako składnik złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Charakteryzuje się silnym działaniem estrogennym po podaniu doustnym i jest jednym z najczęściej wykorzystywanych estrogenów w preparatach antykoncepcyjnych, w których występuje w połączeniu z różnymi progestagenami.^{1 2}

Mechanizm działania etynyloestradiolu

Podobnie jak naturalnie występujący w organizmie estradiol, etynyloestradiol wykazuje działanie proliferacyjne na nabłonek żeńskich narządów płciowych. Zwiększa produkcję śluzu szyjkowego, zmniejszając jego lepkość i zwiększając włóknistość. Stymuluje rozrost przewodów mlekowych i hamuje laktację.³

Etynyloestradiol powoduje zewnątrzkomórkową retencję płynów. Wpływa również na metabolizm lipidów, węglowodanów, hemostazy, układ renina-angiotensyna-aldosteron i białka wiążące w surowicy.⁴

Działanie antykoncepcyjne w złożonych preparatach hormonalnych

Etynyloestradiol w połączeniu z różnymi progestagenami (takimi jak drospirenon, dienogest, gestoden, lewonorgestrel, dezogestrel, norgestymat, etonogestrel, cyproteronu octan czy chlormadinonu octan) tworzy złożone doustne środki antykoncepcyjne. Działanie antykoncepcyjne tych preparatów opiera się na współdziałaniu wielu czynników, z których najważniejsze to:⁵

• Hamowanie owulacji (najważniejszy mechanizm)
• Zmiany w śluzie szyjkowym, które utrudniają penetrację plemników
• Zmiany w endometrium, które utrudniają implantację zarodka

^{5 6}

Skuteczność antykoncepcyjna

Skuteczność antykoncepcyjna złożonych środków zawierających etynyloestradiol jest bardzo wysoka, pod warunkiem prawidłowego stosowania. Wskaźnik Pearla (liczba ciąż na 100 kobietolat stosowania) różni się w zależności od preparatu i dawki etynyloestradiolu, jednak ogólnie jest bardzo niski.⁷

Przykładowo, dla wybranych preparatów zawierających etynyloestradiol, wskaźniki Pearla wynoszą:

• Preparaty z drospirenonem (3 mg) + etynyloestradiolem (0,03 mg): 0,09 (95% CI: 0,32) dla niepowodzenia metody; 0,57 (95% CI: 0,90) łącznie z błędem pacjenta⁸
• Preparaty z drospirenonem (3 mg) + etynyloestradiolem (0,02 mg): 0,41 (95% CI: 0,85) dla niepowodzenia metody; 0,80 (95% CI: 1,30) łącznie z błędem pacjenta⁹
• Systemy dopochwowe z etonogestrelem i etynyloestradiolem: 0,64 (95% CI: 0,35-1,07) dla błędu metody; 0,96 (95% CI: 0,64-1,39) łącznie z błędem pacjenta¹⁰
• Preparaty z dienogestem (2 mg) + etynyloestradiolem (0,03 mg): 0,182 (95% CI: 0,358) skorygowany; 0,454 (95% CI: 0,701) nieskorygowany¹¹

Dawki etynyloestradiolu w preparatach antykoncepcyjnych

Etynyloestradiol występuje w różnych dawkach w zależności od preparatu. Najczęściej spotykane dawki to:^{12 13}

• 0,015 mg (15 μg) – w systemach dopochwowych
• 0,02 mg (20 μg) – w tabletach o niskiej dawce
• 0,03 mg (30 μg) – w tabletach o standardowej dawce
• 0,035 mg (35 μg) – w niektórych preparatach o działaniu przeciwtrądzikowym

Korzyści terapeutyczne stosowania preparatów z etynyloestradiolem

Poza zapobieganiem ciąży, złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol wykazują szereg korzystnych właściwości, które mogą być istotne przy wyborze metody antykoncepcji.¹⁴

Korzyści związane z cyklem miesiączkowym

Stosowanie złożonych środków antykoncepcyjnych z etynyloestradiolem powoduje:¹⁵

• Regulację cyklu miesiączkowego
• Zmniejszenie bólu miesiączkowego (dysmenorrhoea)
• Zmniejszenie obfitości krwawień miesiączkowych
• Zmniejszenie częstości występowania niedokrwistości z niedoboru żelaza

^{15 16}

Wpływ na profil krwawień

Badania porównawcze wykazały korzystny wpływ preparatów zawierających etynyloestradiol na profil krwawień. Na przykład dla systemów dopochwowych zawierających etonogestrel i etynyloestradiol w dużym badaniu porównawczym z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym lewonorgestrel i etynyloestradiol (150/30 μg) zaobserwowano:¹⁷

• Małą częstość występowania plamień i krwawień śródcyklicznych (2,0-6,4%)
• U większości pacjentek (58,8-72,8%) krwawienia z dróg rodnych występowały jedynie w okresie przerwy w stosowaniu systemu terapeutycznego dopochwowego

¹⁸

Wpływ na gęstość mineralną kości

W badaniach wpływu systemów terapeutycznych dopochwowych zawierających etonogestrel i etynyloestradiol na gęstość mineralną kości (BMD) w porównaniu do wkładki antykoncepcyjnej niezawierającej hormonów (IUD) prowadzonych przez okres dwóch lat nie stwierdzono negatywnego wpływu na gęstość mineralną kości.^{19 20}

Działanie przeciwtrądzikowe

Kombinacje etynyloestradiolu z niektórymi progestagenami wykazują działanie przeciwtrądzikowe. Wieloośrodkowe badania wykazały znaczącą poprawę objawów trądziku o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego oraz korzystny wpływ na łojotok.²¹

Szczególnie znaczące działanie przeciwtrądzikowe wykazują preparaty zawierające:²²

• Dienogest (2 mg) + etynyloestradiol (0,03 mg) – badania wieloośrodkowe wykazały znaczącą poprawę objawów trądziku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego oraz korzystny wpływ na łojotok²¹
• Drospirenon (3 mg) + etynyloestradiol (0,02-0,03 mg) – badania kliniczne po 6 miesiącach leczenia wykazały statystycznie znamienne zmniejszenie ilości zmian zapalnych o 15,6% (49,3% versus 33,7%), zmniejszenie zmian niezapalnych o 18,5% (40,6% versus 22,1%) oraz zmniejszenie o 16,5% ilości wszystkich zmian (44,6% versus 28,1%)²³
• Cyproteronu octan (2 mg) + etynyloestradiol (0,035 mg) – wykazuje silne działanie przeciwtrądzikowe i zmniejsza łojotok, często stosowany w leczeniu umiarkowanego i nasilonego trądziku u kobiet²⁴

Działanie antyandrogenne

Działanie antyandrogenne preparatów zawierających etynyloestradiol w połączeniu z wybranymi progestagenami (takimi jak cyproteronu octan, dienogest, drospirenon) wynika z kilku mechanizmów:²⁵

• Zwiększenia syntezy globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) przez etynyloestradiol, co prowadzi do zmniejszenia stężenia wolnych androgenów w osoczu²⁶
• Kompetycyjnego wiązania progestagenu (np. cyproteronu octanu) z receptorami dla androgenów w tkankach docelowych²⁷
• Obniżania stężenia androgenów we krwi poprzez działanie antygonadotropowe²⁸

Preparaty o działaniu antyandrogennym są szczególnie przydatne w leczeniu:²⁹

• Trądziku (efekty widoczne po 3-4 miesiącach)
• Łojotoku (efekty widoczne szybciej)
• Łysienia androgenowego
• Hirsutyzmu o łagodnym nasileniu (efekty widoczne po kilku miesiącach)

Zmniejszenie ryzyka rozwoju niektórych nowotworów

Stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol może zmniejszać ryzyko wystąpienia niektórych nowotworów:³⁰

• Raka endometrium (błony śluzowej macicy)
• Raka jajnika

W przypadku stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających większe dawki etynyloestradiolu (0,05 mg) dobrze udokumentowano zmniejszenie ryzyka raka endometrium i raka jajnika. Natomiast nie jest do końca ustalone, czy dotyczy to również preparatów o mniejszej dawce etynyloestradiolu (0,02-0,035 mg).^{31 32}

Ponadto, przy stosowaniu preparatów zawierających większe dawki etynyloestradiolu udokumentowano zmniejszenie częstości występowania:³³

• Włóknisto-torbielowych guzów piersi
• Torbieli jajników
• Choroby zapalnej miednicy
• Ciąży pozamacicznej

Badania kliniczne i bezpieczeństwo stosowania

Badania skuteczności preparatów z etynyloestradiolem

Badania kliniczne preparatów antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol prowadzone były na całym świecie, w tym w USA, Europie i Brazylii, wśród kobiet w wieku 18-40 lat. Badania te wykazały wysoką skuteczność antykoncepcyjną porównywalną ze skutecznością złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.³⁴

Na przykład, w badaniu systemów dopochwowych zawierających etonogestrel i etynyloestradiol uzyskano następujące współczynniki Pearla:³⁵

W badaniu preparatu zawierającego lewonorgestrel i etynyloestradiol przeprowadzonym na grupie 2498 kobiet w wieku 18-40 lat, całkowity wskaźnik Pearla wyniósł 0,69 (95% CI: 0,30-1,36) na podstawie 15 026 cykli leczenia.³⁶

Dwa wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badania z grupą kontrolną przyjmującą placebo przeprowadzono w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania drospirenonu i etynyloestradiolu u kobiet z umiarkowanym trądzikiem pospolitym. Po 6 miesiącach leczenia zaobserwowano znaczne zmniejszenie ilości zmian trądzikowych.³⁷

Badania w specjalnych grupach populacyjnych

Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności systemów terapeutycznych dopochwowych zawierających etynyloestradiol u młodzieży w wieku poniżej 18 lat.^{38 39}

Brak również danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol u młodzieży w wieku poniżej 18 lat.^{40 41}

Potencjalne ryzyko stosowania preparatów z etynyloestradiolem

Jednym z istotnych potencjalnych zagrożeń związanych z długotrwałym stosowaniem cyproteronu octanu w połączeniu z etynyloestradiolem jest możliwość rozwoju oponiaka. Na podstawie wyników francuskiego epidemiologicznego badania kohortowego zaobserwowano zależność między skumulowaną dawką cyproteronu octanu i występowaniem oponiaka.⁴²

Badanie to objęło populację 253 777 kobiet stosujących 50-100 mg cyproteronu octanu i wykazało związek między skumulowaną dawką a występowaniem oponiaka, co obrazuje poniższa tabela:⁴³

Należy zauważyć, że skumulowana dawka 12 g może odpowiadać rocznemu leczeniu z zastosowaniem dawki 50 mg/dobę przez 20 dni każdego miesiąca.⁴⁴

Interakcje z innymi substancjami i specyficzne właściwości różnych kombinacji

Specyficzne właściwości różnych kombinacji etynyloestradiolu z progestagenami

Etynyloestradiol w połączeniu z różnymi progestagenami tworzy preparaty o różnych właściwościach farmakodynamicznych:⁴⁵

• Etynyloestradiol + dienogest: Dienogest jest pochodną 19-nortestosteronu, która w porównaniu do innych syntetycznych progestagenów wykazuje 10-30 razy słabsze powinowactwo do receptora progesteronowego w badaniach in vitro. Wykazuje silne działanie progestagenne i antyandrogenne in vivo, bez istotnego działania androgennego, mineralokortykoidowego czy glikokortykoidowego.⁴⁶
• Etynyloestradiol + drospirenon: Drospirenon w dawkach terapeutycznych wykazuje działanie antyandrogenne oraz niewielkie antymineralokortykosteroidowe. Nie wykazuje właściwości estrogennych, glikokortykosteroidowych ani antyglikokortykosteroidowych. Dzięki temu profil farmakologiczny drospirenonu jest zbliżony do naturalnego progesteronu.⁴⁷
• Etynyloestradiol + cyproteronu octan: Cyproteronu octan jest kompetycyjnym antagonistą receptora androgenowego, hamuje syntezę androgenów w komórkach docelowych oraz dzięki swoim właściwościom antygonadotropowym zmniejsza stężenie androgenów we krwi. Wykazuje silne działanie przeciwandrogenowe, co czyni go skutecznym w leczeniu trądziku, łojotoku, hirsutyzmu i łysienia androgenowego.⁴⁸
• Etynyloestradiol + etonogestrel (w systemach dopochwowych): Etonogestrel jest progestagenem, pochodną 19-nortestosteronu i wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów dla progesteronu w narządach docelowych. Działanie antykoncepcyjne systemów dopochwowych opiera się na wielu mechanizmach, z których najważniejszy to hamowanie owulacji.⁴⁹

Dawki progestagenów hamujące owulację

Minimalne dawki progestagenów hamujące owulację, które stosowane są w połączeniu z etynyloestradiolem, wynoszą:⁵⁰

• Dienogest: 1 mg/dobę⁵¹
• Chlormadinonu octan: 1,7 mg/dobę⁵²

Te minimalne dawki są kluczowe dla zapewnienia skuteczności antykoncepcyjnej preparatów jednoskładnikowych. W przypadku preparatów złożonych z etynyloestradiolem działanie hamujące owulację jest wzmacniane przez synergię obu składników.⁵³