Właściwości farmakokinetyczne
Etomidat

Właściwości farmakokinetyczne etomidatu

Etomidat, substancja czynna zawarta w preparatach Etomidate-Lipuro i Hypnomidate, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie jako środka anestetycznego podawanego dożylnie. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę farmakokinetyki etomidatu z uwzględnieniem jego dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Stężenie w osoczu i model farmakokinetyczny

Po podaniu dożylnym etomidatu, zmiany jego stężenia w osoczu mogą być opisane jako model trójkompartmentowy, który odzwierciedla procesy dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji. Profil stężeń etomidatu rozkłada się na trzy fazy, co potwierdza słuszność zastosowania tego modelu do opisu jego farmakokinetyki.^{2 3}

Po podaniu pojedynczej dawki, stężenie leku w surowicy gwałtownie spada ze względu na jego szybkie przechodzenie z kompartmentu centralnego do kompartmentów głębokich, co charakteryzuje się początkowym okresem półtrwania wynoszącym od 1,3 do 4,5 minut. Minimalne stężenie etomidatu w osoczu wywołujące działania nasenne wynosi około 0,3 μg/ml.^{4 5}

Należy podkreślić, że w przypadku Etomidate-Lipuro, który jest emulsją tłuszczową, etomidat ulega szybkiemu oddzieleniu od cząsteczek emulsji tłuszczowej po podaniu dożylnym. Nie stwierdzono różnic pomiędzy Etomidate-Lipuro a innymi postaciami etomidatu pod względem stężeń w surowicy krwi i parametrów farmakokinetycznych. Metabolizm emulsji lipidowej nie koliduje z okresem półtrwania etomidatu, a Etomidate-Lipuro i preparaty wodne mają porównywalne okresy półtrwania, czasy dystrybucji i czasy aktywności.⁶

Wiązanie z białkami osocza

Po podaniu dożylnym około 76,5% etomidatu ulega związaniu z białkami osocza, głównie z albuminami. Odsetek związanego leku może ulec zmniejszeniu w przewlekłych chorobach wątroby i nerek. Warto zaznaczyć, że nie obserwuje się akumulacji etomidatu w organizmie.^{7 8}

Dystrybucja

Etomidat charakteryzuje się bardzo dużą całkowitą objętością dystrybucji, która wynosi 4,6±2,2 l/kg, co świadczy o znacznym wychwycie przez tkanki. Objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym jest znamiennie wyższa od wewnątrznaczyniowej objętości osocza i mieści się w granicach 24,2±4,2 litra lub 21,2±2,8 litra lub 23,2±11,41 litra. Dane te sugerują, że oprócz objętości krwi krążącej, kompartment centralny zawiera narządy wewnętrzne o przepływie krwi stanowiącym znaczną część objętości minutowej (np. mózg i wątroba).^{9 10}

O szybkości eliminacji etomidatu decyduje redystrybucja z kompartmentu głębokiego do centralnego. Etomidat szybko przenika do mózgu i innych tkanek dzięki swoim właściwościom lipofilnym, które ułatwiają szybkie przejście przez barierę krew-mózg. Stężenie etomidatu w płynie mózgowo-rdzeniowym w przybliżeniu odpowiada stężeniu wolnej, nie związanej z białkiem frakcji etomidatu w osoczu (25±3%).^{11 12}

Metabolizm

Metabolizm etomidatu przebiega głównie w wątrobie. Pierwszym etapem biotransformacji leku jest hydroliza wiązań estrowych. Dodatkowo niewielka część etomidatu ulega N-dealkilacji oksydatywnej. Istotne jest, że żaden z metabolitów etomidatu nie wykazuje aktywności farmakologicznej.^{13 14}

Eliminacja

Ze względu na duże objętości dystrybucji, półokres eliminacji etomidatu jest względnie długi, pomimo szybkiego usuwania przez wątrobę. Półokres końcowej eliminacji wynosi od 2,4 do 5 godzin i odzwierciedla powolną dystrybucję etomidatu z głębokiego kompartmentu obwodowego.^{15 16}

Po podaniu dożylnym 15 mg znakowanego radioizotopem etomidatu, około 75% całkowitej dawki wydala się z moczem w ciągu 24 godzin. Około 50% dawki pojawia się w moczu w ciągu pierwszych 4 godzin po wstrzyknięciu. Tylko około 2% etomidatu wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Szacuje się, że po wystarczająco długim czasie około 87% zostanie wydalone z moczem, co wskazuje, że inne drogi wydalania mają mniejsze znaczenie.^{17 18}

Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest produkt hydrolizy etomidatu, kwas R-(+)-1-(-metylbenzyl)-5-imidazowęglowy, który może występować w formie wolnej (55-59%) lub jako glukuronian (21-24%). Ten metabolit odpowiada za około 80% radioaktywności w moczu.¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych

Dzieci

Farmakokinetyka etomidatu u dzieci wykazuje istotne różnice w porównaniu do osób dorosłych. W badaniu przeprowadzonym w grupie 12 dzieci w wieku 7-13 lat o masie ciała 22-48 kg, początkowa objętość dystrybucji skorygowana o masę ciała była 2,4-krotnie większa niż u dorosłych (0,66 wobec 0,27 l/kg). Ponadto klirens etomidatu u dzieci był o około 58% większy niż u dorosłych. Wyniki te wskazują na konieczność stosowania u dzieci większych dawek leku niż u dorosłych.²⁰

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby otrzymujących etomidat w skojarzeniu z fentanylem opisywano wydłużenie okresu półtrwania substancji. Z tego względu w tej grupie pacjentów należy rozważyć zmniejszenie szybkości wlewu etomidatu.²¹

Osoby w podeszłym wieku

Klirens etomidatu u osób w podeszłym wieku (>65 lat) w porównaniu z osobami młodszymi jest zmniejszony. Początkowe stężenia etomidatu w osoczu są większe u osób starszych w wyniku mniejszej początkowej objętości dystrybucji. Z tego względu w tej grupie pacjentów konieczne może być zmniejszenie dawki leku. ^{65 lat) w porównaniu z osobami młodszymi jest zmniejszony. Początkowe stężenia w osoczu są większe u osób w podeszłym wieku w wyniku mniejszej początkowej objętości dystrybucji. Z tego względu w tej grupie pacjentów konieczne może być zmniejszenie dawki leku.”>22}

W przewlekłych chorobach wątroby i nerek obserwuje się zmniejszenie odsetka etomidatu związanego z białkami, co może wpływać na jego działanie i farmakokinetykę, choć nie obserwuje się akumulacji substancji.²³