Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Estradiol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie substancji estradiol

Estradiol jest naturalnym żeńskim hormonem płciowym o dobrze udokumentowanym profilu toksyczności i ustalonym zastosowaniu klinicznym. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania estradiolu opierają się na licznych badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, które dostarczają wartościowych informacji dla praktyki klinicznej, mimo pewnych ograniczeń interpretacyjnych.^{1 2}

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksykologiczne wykazały, że toksyczność ostra estrogenów jest zasadniczo mała.^{3 4 5} Badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt wykazały znacznie wyższe dawki toksyczne niż te stosowane w praktyce klinicznej. Na przykład, badania toksyczności ostrej etynyloestradiololu (syntetycznego estrogenu o podobnym działaniu, ale silniejszym niż estradiol) wykazały wartości LD50 u szczurów wynoszące 5,3 g/kg masy ciała u samców oraz 3,2 g/kg masy ciała u samic. U psów po podaniu dawek jednorazowych do 5,0 g/kg masy ciała nie stwierdzono przypadków śmiertelnych.⁶

W badaniach toksyczności przewlekłej oraz działania rakotwórczego przeprowadzonych na gryzoniach obserwowano głównie nasilenie efektów farmakologicznych typowych dla estrogenów.⁷ Badania konwencjonalne oceniające toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka poza działaniami opisanymi w odpowiednich rozdziałach Charakterystyki Produktu Leczniczego.^{8 9}

Działanie teratogenne i embriotoksyczne

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że estradiol i jego estry (np. walerianian estradiolu) wykazują działanie embriotoksyczne już przy stosunkowo niskich dawkach.^{10 11 12 13}

Obserwowane efekty obejmowały:

• Obumieranie zarodków^{14 15}
• Wady rozwojowe układu moczowo-płciowego^{16 17 18}
• Feminizację męskich płodów^{19 20}

Genotoksyczność i mutagenność

Badania genotoksyczności dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od systemu testowego. Estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego u myszy, którym in vivo podawano ten hormon.^{21 22}

W badaniach in vitro na komórkach ludzkich estradiol:

• Indukował tworzenie mikrojąder²³
• Nie wywoływał aneuploidii²⁴
• Nie indukował aberracji chromosomów²⁵
• Nie powodował wymiany chromatyd siostrzanych²⁶

W komórkach gryzoni obserwowano:

• Aneuploidię²⁷
• Nieplanową syntezę DNA²⁸
• Brak działania mutagennego²⁹
• Brak pękania łańcuchów DNA³⁰
• Brak wymiany chromatyd siostrzanych³¹

W DNA pochodzącym z nerek chomików, którym podawano estradiol, stwierdzono obecność nieprawidłowych nukleotydów.³²

Potencjalne działanie rakotwórcze

Długotrwałe stałe podawanie naturalnych i syntetycznych estrogenów u niektórych gatunków zwierząt zwiększa częstotliwość występowania nowotworów hormonozależnych.^{33 34}

U niektórych gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną częstość występowania następujących nowotworów:

• Raka piersi³⁵
• Raka macicy³⁶
• Raka szyjki macicy³⁷
• Raka pochwy³⁸
• Raka jąder³⁹
• Raka wątroby⁴⁰

Formulacje transdermalne i bezpieczeństwo dla skóry

W przypadku preparatów transdermalnych zawierających estradiol przeprowadzono specyficzne badania dotyczące tolerancji skórnej. W badaniach na królikach, gatunku wyjątkowo wrażliwym, systemy transdermalne wywoływały minimalne lub łagodne podrażnienie skóry.^{41 42}

Badania uczuleń skórnych przeprowadzone u świnek morskich wykazały, że systemy transdermalne zawierające estradiol nie mają działania alergizującego lub posiadają słabe właściwości uczulające.^{43 44 45}

Żel zawierający estradiol (Divigel 0,1%) sporadycznie może powodować łagodne podrażnienia skóry. Ryzyko podrażnień skóry można zmniejszyć poprzez codzienną zmianę miejsca nakładania żelu.⁴⁶

Estradiol w skojarzeniu z progestagenami

W badaniach przedklinicznych, w których oceniano estradiol w skojarzeniu z progestagenami, obserwowano działania typowe dla obu grup substancji czynnych.^{47 48}

Noretysteron i jego estry (np. octan noretysteronu), podobnie jak inne progestageny, mogą powodować wirylizację płodów żeńskich u szczurów i małp.^{49 50}

Przy większych dawkach noretysteronu obserwowano obumarcie zarodka.^{51 52}

Długotrwałe, ciągłe podawanie noretysteronu pewnym gatunkom zwierząt zwiększa częstość występowania:⁵³

• Guzów przysadki i jajników u samic⁵⁴
• Guzów wątroby i piersi u samców⁵⁵

Dla dienogestu, który również jest stosowany w skojarzeniu z estradiolem, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁵⁶

W przypadku drospirenonu wyniki badań działania estradiolu i drospirenonu, przeprowadzonych na zwierzętach, wykazały spodziewane działania typowe dla estrogenów i gestagenów bez szczególnego ryzyka dla człowieka, poza tym opisanym w odpowiednich rozdziałach Charakterystyki Produktu Leczniczego.^{57 58}

Wpływ na środowisko

Badania oceniające ryzyko środowiskowe wykazały, że substancja czynna estradiol półwodny może stwarzać zagrożenie dla środowiska wodnego, szczególnie dla ryb.⁵⁹ Niektóre produkty zawierające estradiol mogą stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego, dlatego niewykorzystane resztki tych produktów leczniczych należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.^{60 61 62}