Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Estradiol

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania estradiolu

Estradiol jest hormonem płciowym stosowanym w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet w okresie menopauzy. Pomimo swojej skuteczności w łagodzeniu objawów menopauzy, stosowanie preparatów zawierających estradiol wiąże się z szeregiem specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które powinny być starannie rozważone przez lekarzy przepisujących te leki.^{1 2}

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

W leczeniu objawów pomenopauzalnych hormonalna terapia zastępcza powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku, a terapię kontynuować tylko wówczas, gdy korzyści przewyższają ryzyko.^{3 4}

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niskie całkowite ryzyko u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.^{5 6}

Badania lekarskie i monitorowanie

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie przedmiotowe (w tym badanie narządów miednicy i piersi) powinno być przeprowadzone z uwzględnieniem informacji z wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania.^{7 8}

W trakcie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne, których częstość i rodzaj powinny być dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach.^{9 10}

Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki.¹¹

Stany wymagające szczególnej uwagi

Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na uwadze, że wymienione stany mogą wystąpić ponownie lub nasilić się podczas leczenia estrogenami.¹²

Choroby i stany wymagające szczególnej uwagi:

• Mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza¹³
• Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych¹⁴
• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia¹⁵
• Nadciśnienie tętnicze¹⁶
• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)¹⁷
• Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez¹⁸
• Kamica żółciowa¹⁹
• Migrena lub (silne) bóle głowy²⁰
• Toczeń rumieniowaty układowy²¹
• Hiperplazja endometrium w wywiadzie²²
• Padaczka²³
• Astma²⁴
• Otoskleroza²⁵

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie powinno być przerwane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:^{26 27}

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby²⁸
• Istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi²⁹
• Pojawienie się bólów głowy typu migrenowego³⁰
• Ciąża³¹

Ryzyko raka piersi

Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ.³²

Leczenie skojarzone estrogen-progestagen

Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1–4) latach stosowania.³³

Leczenie wyłącznie estrogenami

W badaniu WHI nie wykazano zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano na ogół niewielki wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi, które było mniejsze niż ryzyko u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen.³⁴

Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.³⁵

HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, wiąże się ze zwiększeniem gęstości mammograficznej piersi, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi.³⁶

Ryzyko raka jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów.³⁷

Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.³⁸

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.³⁹

Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek.⁴⁰

Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ.^{30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ.”>41}

Jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia.⁴²

Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy odstawić produkt leczniczy. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania).⁴³

Choroba wieńcowa

Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen.⁴⁴

Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen

Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem.⁴⁵

Leczenie wyłącznie estrogenami

Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny.⁴⁶

Udar niedokrwienny mózgu

Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem.⁴⁷

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Dodatkowo, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.⁴⁸

U kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, a także ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru.⁴⁹

Inne stany

Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek.⁵⁰

Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki.⁵¹

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.⁵²

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).⁵³

Czasami może występować ostuda, w szczególności u kobiet, u których wystąpiła ostuda ciężarnych. Kobiety z tendencją do ostudy powinny w minimalnym stopniu wystawiać ciało na działanie słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania HTZ.⁵⁴

Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczęły stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci złożonych produktów leczniczych lub zawierających wyłącznie estrogeny.⁵⁵

Zaburzenie widzenia

Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.⁵⁶

Możliwe przeniesienie estradiolu na dzieci

Estradiol w postaci żelu, aerozolu lub plastra może być przypadkowo przeniesiony na dzieci z powierzchni skóry, na którą został naniesiony. Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki pączkowania piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania płciowego, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców przed okresem dojrzewania płciowego, następujące w wyniku niezamierzonego wtórnego narażenia na estradiol. W większości przypadków, stan ten ustępował po ustaniu narażenia na działanie estradiolu.^{57 58}

Należy poinformować pacjentki, aby:⁵⁹

• nie dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry i w razie potrzeby przykrywać miejsce aplikacji leku odzieżą. W razie kontaktu, należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem.⁶⁰
• skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe) u dziecka, które mogło zostać przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci żelu lub aerozolu.⁶¹

Szczególne środki ostrożności dla niektórych produktów

Produkty transdermalne

Zastosowanie filtra przeciwsłonecznego może wpływać na wchłanianie estradiolu z plastrów czy aerozoli – wchłanianie estradiolu może być zmniejszone o 10% po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę po zastosowaniu produktu leczniczego. Nie zaobserwowano wpływu na wchłanianie po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę przed zastosowaniem produktu leczniczego.⁶²

Podwyższona temperatura skóry może również wpływać na wchłanianie estradiolu z preparatów transdermalnych. Badania wykazały różnicę we wchłanianiu produktów transdermalnych wynoszącą około 10% przy podwyższonej temperaturze otoczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych w warunkach ekstremalnych temperatur, takich jak opalanie się lub podczas korzystania z sauny.⁶³

Produkty dopochwowe

Profil farmakokinetyczny produktów dopochwowych z estradiolem wskazuje na bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu podczas leczenia, co należy wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem stosowania HTZ, zwłaszcza w przypadku długoterminowego lub ponownego stosowania tego produktu. Ze względu na minimalne wchłanianie ogólnoustrojowe, prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenia opisywanych wcześniej stanów jest mniejsze niż podczas ogólnoustrojowego stosowania estrogenów.⁶⁴

Podsumowanie najważniejszych środków ostrożności

Estradiol, jako składnik hormonalnej terapii zastępczej, stosowany jest przede wszystkim w leczeniu objawów menopauzy, które znacząco obniżają jakość życia. Kluczowe jest przeprowadzanie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuowanie terapii tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Pacjentki stosujące estradiol powinny być regularnie monitorowane pod kątem potencjalnych działań niepożądanych, a szczególną uwagę należy zwrócić na stan zdrowia kobiet z określonymi chorobami współistniejącymi. Leczenie powinno być natychmiast przerwane w przypadku wystąpienia poważnych komplikacji, takich jak żółtaczka, istotny wzrost ciśnienia tętniczego, migrenowe bóle głowy czy ciąża.⁶⁵