Właściwości farmakokinetyczne
Estradiol

Właściwości farmakokinetyczne estradiolu

Estradiol, jako kluczowy hormon płciowy żeński, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zależą od drogi podania, postaci farmaceutycznej oraz indywidualnych cech pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych właściwości, które mają istotne znaczenie przy stosowaniu produktów leczniczych zawierających tę substancję.

Wchłanianie

Sposób wchłaniania estradiolu zależy przede wszystkim od drogi podania, przy czym obserwuje się znaczące różnice między poszczególnymi formami farmaceutycznymi:

Podanie doustne – po doustnym podaniu postaci mikronizowanej 17β-estradiolu następuje jego szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 4-9 godzin po przyjęciu leku. Dla dawki 2 mg estradiolu, stężenie maksymalne (Cmax) wynosi około 44 pg/ml (zakres 30-53 pg/ml). Biodostępność po podaniu doustnym jest niska i wynosi około 5-10% ze względu na intensywny metabolizm podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.¹²

Podanie przezskórne – aplikacja transdermalna pozwala na ominiecie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, dzięki czemu biodostępność estradiolu jest znacznie wyższa – około 20-krotnie większa niż po podaniu doustnym. Po naklejeniu systemu transdermalnego, estradiol jest stale uwalniany przez całą powierzchnię aplikacji, co prowadzi do stabilnego stężenia w krążeniu przez cały okres stosowania (zwykle 3-7 dni).³

Dla systemu transdermalnego uwalniającego 50 μg/dobę estradiolu, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynosi około 55-72 pg/ml, a średnie stężenie (Cśr) około 35-41 pg/ml.⁴⁵⁶

Podanie przezskórne w postaci żelu – wchłanianie estradiolu z żelu przezskórnego zależy od wielkości powierzchni aplikacji oraz stężenia substancji w preparacie. Dla żelu 0,1% zawierającego 1 mg estradiolu na gram, maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 40-70 pg/ml po aplikacji na powierzchnię 200-400 cm².⁷⁸

Podanie dopochwowe – po aplikacji dopochwowej, estradiol wchłania się przez błonę śluzową pochwy i omija efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Dla tabletek dopochwowych zawierających 10 μg estradiolu, średnie stężenie (Cśr) w osoczu wynosi około 4,64-9,39 pg/ml, co mieści się w granicach wartości prawidłowych dla kobiet po menopauzie.⁹¹⁰

Podanie w aerozolu przezskórnym – po aplikacji aerozolu przezskórnego (np. Lenzetto), terapeutyczne stężenie estradiolu w osoczu występuje już po 3-4 godzinach. Maksymalne stężenie (Cmax) dla pojedynczej dawki (1,53 mg estradiolu) wynosi około 31,2 pg/ml, a średnie stężenie (Cśr) 17,8 pg/ml.¹¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu, estradiol jest intensywnie dystrybuowany w organizmie i wiąże się z białkami osocza:

• Około 37-69% estradiolu wiąże się swoiście z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG)¹²¹³
• Około 30-65% wiąże się nieswoiście z albuminami¹⁴¹⁵
• Tylko około 1-2% estradiolu pozostaje w postaci niezwiązanej (wolnej), będąc aktywną farmakologicznie frakcją¹⁶¹⁷

Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi około 1-1,4 l/kg masy ciała.¹⁸¹⁹

Estradiol podany doustnie indukuje wytwarzanie SHBG, co wpływa na dystrybucję substancji w obrębie białek osocza – zwiększa się frakcja związana z SHBG, a zmniejsza frakcja związana z albuminami oraz niezwiązana. Wskazuje to na nieliniowość farmakokinetyki estradiolu po podaniu doustnym.²⁰²¹

Metabolizm

Metabolizm estradiolu jest złożonym procesem, który zachodzi głównie w wątrobie, ale również w innych narządach:

• Główne szlaki metaboliczne – estradiol jest metabolizowany głównie w wątrobie i jelitach, ale również w narządach docelowych. Metabolizm prowadzi do powstania mniej aktywnych lub nieaktywnych metabolitów zawierających estron, estriol, katecholoestrogeny oraz liczne siarczany i glukuroniany estrogenów.²²²³
• Metabolity pierwszy – głównym metabolitem estradiolu jest estron, który powstaje w wyniku utleniania. Estron następnie ulega dalszym przemianom do siarczanu estronu. Obydwie przemiany zachodzą głównie w wątrobie.²⁴²⁵
• Stosunek stężeń – po podaniu przezskórnym stosunek stężenia estradiolu do estronu (E2/E1) pozostaje w zakresie fizjologicznym i wynosi około 0,7-1,0, co jest bardziej zbliżone do wartości u kobiet przed menopauzą niż po podaniu doustnym, gdzie stosunek ten spada poniżej 0,2.²⁶²⁷
• Krążenie jelitowo-wątrobowe – estrogeny podlegają recyrkulacji jelitowo-wątrobowej poprzez siarczanowe i glukuronidowe sprzęganie w wątrobie, wydzielanie koniugatów do jelita z żółcią i hydrolizę w jelitach, a następnie reabsorpcję.²⁸²⁹

Eliminacja

Eliminacja estradiolu i jego metabolitów zachodzi na kilka sposobów:

• Główna droga eliminacji – estradiol i jego metabolity są wydalane głównie z moczem (90-95%) w postaci nieaktywnych siarczanów i glukuronianów. Tylko około 5-10% jest wydalane z kałem.³⁰³¹
• Klirens metaboliczny – całkowity klirens estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wykazuje dużą zmienność i wynosi około 10-30 ml/min/kg masy ciała.³²³³
• Okres półtrwania – okres półtrwania estradiolu różni się w zależności od drogi podania:
  • Po podaniu doustnym – 12-20 godzin³⁴³⁵
  • Po podaniu przezskórnym – okres półtrwania w fazie eliminacji po usunięciu plastra wynosi około 5-11 godzin³⁶³⁷
  • Po podaniu dożylnym – około 1-2 godziny³⁸³⁹

Stan stacjonarny

Czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego estradiolu zależy od drogi podania:

• Podanie doustne – stan stacjonarny osiągany jest po około 5 dniach ciągłego stosowania. Stężenie estradiolu zwiększa się około 2-2,2-krotnie w porównaniu z podaniem jednorazowym.⁴⁰⁴¹
• Podanie przezskórne – stan stacjonarny osiągany jest po około 2-3 naklejeniach plastra (czyli po 3-6 dniach, zależnie od częstotliwości zmiany plastra). Nie obserwuje się istotnej kumulacji estradiolu.⁴²⁴³
• Podanie w aerozolu przezskórnym – stan równowagi osiągany jest po 7-8 dniach stosowania.⁴⁴

Szczególne grupy pacjentów

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetykę estradiolu w skojarzeniu z drospirenon badano u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh), gdzie wykazano:

• Profile średniego stężenia estradiolu w surowicy podczas fazy wchłaniania/dystrybucji były porównywalne z grupą kontrolną, ze zbliżonymi wartościami Cmax i tmax, co sugeruje brak wpływu zaburzeń czynności wątroby na absorpcję
• U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania w fazie końcowej był około 1,8 razy dłuższy, a klirens po podaniu doustnym (CL/f) zmniejszył się o około 50%⁴⁵⁴⁶

Pacjentki z otyłością

Masa ciała pacjentki może wpływać na farmakokinetykę estradiolu podawanego przezskórnie:

• U kobiet otyłych stopień i szybkość wchłaniania estradiolu po podaniu przezskórnym są o około 33-38% i 15-17% mniejsze w porównaniu do kobiet z prawidłową masą ciała
• Mediana czasu występowania maksymalnego stężenia (Tmax) może być przyspieszona o 12-14 godzin u kobiet otyłych⁴⁷

Pacjentki w podeszłym wieku

Większość badań wskazuje, że właściwości farmakokinetyczne estradiolu u osób starszych nie były dokładnie badane.⁴⁸⁴⁹

Wpływ czynników zewnętrznych

Wpływ pokarmu

Wpływ pokarmu na biodostępność estradiolu zależy od drogi podania i formy farmaceutycznej:

• Spożycie pokarmu generalnie nie wpływa na biodostępność estradiolu podawanego doustnie⁵⁰
• Dla preparatu Bijuva (estradiol + progesteron), jednoczesne spożycie pokarmu nie miało wpływu na AUC estradiolu, ale szybkość wchłaniania estradiolu była większa na czczo niż po posiłku⁵¹

Wpływ temperatury

Podwyższona temperatura otoczenia (35°C) przez 4 godziny może nieznacznie (o około 10%) zwiększyć szybkość i zakres wchłaniania estradiolu podawanego przezskórnie.⁵²

Wpływ filtrów przeciwsłonecznych

Stosowanie filtra przeciwsłonecznego może wpływać na wchłanianie estradiolu podawanego przezskórnie:

• Zastosowanie filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę przed aplikacją preparatu przezskórnego nie wpływa istotnie na wchłanianie estradiolu
• Nałożenie filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę po zastosowaniu preparatu przezskórnego może zmniejszyć wchłanianie estradiolu o około 10%⁵³

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie estradiolu z progestagenami (np. lewonorgestrelem, drospirenonem, octanem noretysteronu) nie wpływa istotnie na właściwości farmakokinetyczne estradiolu.⁵⁴

^55
56
57
58

Wnioski

Farmakokinetyka estradiolu wykazuje znaczące różnice w zależności od drogi podania, co ma kluczowe znaczenie przy wyborze preparatu dla konkretnej pacjentki. Podanie przezskórne czy dopochwowe pozwala na ominięcie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, co skutkuje wyższą biodostępnością i bardziej fizjologicznym stosunkiem stężeń estradiolu do estronu w porównaniu do podania doustnego. Dodatkowo, na parametry farmakokinetyczne estradiolu mogą wpływać takie czynniki jak otyłość, zaburzenia czynności wątroby, temperatura otoczenia czy stosowanie filtrów przeciwsłonecznych w przypadku preparatów przezskórnych.