Właściwości farmakokinetyczne
Epirubicyna

Właściwości farmakokinetyczne epirubicyny

Epirubicyna jest lekiem cytotoksycznym z grupy antracyklin, stosowanym w leczeniu różnych nowotworów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji, obejmujący jej wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację w organizmie.¹

Wchłanianie

W przypadku podania dopęcherzowego, badania farmakokinetyczne u pacjentów z rakiem in situ pęcherza moczowego wykazały niewielkie stężenia epirubicyny w osoczu (poniżej 10 ng/ml). Sugeruje to znikome wchłanianie systemowe produktu leczniczego po podaniu do pęcherza moczowego oraz brak istotnego działania ogólnoustrojowego. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów z uszkodzeniem śluzówki pęcherza moczowego (np. z powodu nowotworu, zapalenia pęcherza moczowego lub po operacji) można spodziewać się zwiększonego wchłaniania leku.²

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu epirubicyny w dawkach 60-150 mg/m² pc. u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek, stężenie leku w osoczu zmienia się zgodnie z malejącą funkcją trójwykładniczą. Charakteryzuje się ona bardzo szybką fazą początkową i znacznie wolniejszą fazą końcową, ze średnim okresem półtrwania wynoszącym około 40 godzin.^{3 4}

Epirubicyna ulega szybkiej i szerokiej dystrybucji do tkanek. Wysokie wartości klirensu osoczowego (0,9 l/min) wskazują, że powolna eliminacja leku jest spowodowana znaczną dystrybucją w tkankach.^{5 6 7}

Ważnym aspektem dystrybucji epirubicyny jest jej wiązanie z białkami osocza. Epirubicyna wiąże się głównie z albuminami, w około 77%, niezależnie od stężenia produktu. Warto zauważyć, że epirubicyna kumuluje się również w erytrocytach, gdzie stężenia mogą być około dwukrotnie wyższe niż w osoczu.⁸

Istotnym aspektem dotyczącym dystrybucji epirubicyny jest fakt, że substancja ta nie przenika przez barierę krew-mózg.^{9 10 11}

Metabolizm

Epirubicyna jest intensywnie i szybko metabolizowana w wątrobie, a także przez inne narządy i komórki, w tym erytrocyty.¹² Do głównych zidentyfikowanych metabolitów epirubicyny należą:

• Epirubicynol (13-OH-epirubicyna) – powstający w wyniku redukcji grupy ketonowej C-13^{13 14 15}
• Glukuronidy epirubicyny i epirubicynolu^{16 17 18}
• Aglikony doksorubicyny i doksorubicynolu – powstające w wyniku utraty grupy aminocukrowej poprzez hydrolizę¹⁹
• 7-deoksyaglikony doksorubicyny i doksorubicynolu – powstające w wyniku utraty grupy aminocukrowej poprzez proces utleniania/redukcji²⁰

Stężenie w osoczu głównego metabolitu, epirubicynolu, stale się zmniejsza i praktycznie odpowiada stężeniu niezmienionej substancji czynnej.^{21 22 23}

Aktywność cytotoksyczna epirubicynolu in vitro jest około dziesięciokrotnie mniejsza niż epirubicyny. Ze względu na niższe stężenia epirubicynolu w osoczu w porównaniu do leku macierzystego, jest mało prawdopodobne, aby osiągał on stężenia cytotoksyczne in vivo. Nie stwierdzono również istotnej aktywności lub toksyczności innych metabolitów.²⁴

Istotną cechą metabolizmu epirubicyny jest proces 4′-O-glukuronidacji, który odróżnia ją od doksorubicyny. Ta różnica może być odpowiedzialna za szybszą eliminację epirubicyny i jej mniejszą toksyczność w porównaniu z doksorubicyną.^{25 26 27}

Eliminacja

Głównym szlakiem eliminacji epirubicyny jest wydalanie z żółcią. Około 40% podanej dawki jest odzyskiwane z żółci w ciągu 72 godzin.^{28 29 30}

Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji. Około 9-10% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin.^{31 32 33}

W badaniu z użyciem epirubicyny znakowanej radioaktywnym izotopem u jednego pacjenta wykazano obecność około 60% całkowitej dawki w kale (34%) i moczu (27%). Dane te są zgodne z wynikami uzyskanymi u 3 pacjentów z pozawątrobową obstrukcją dróg żółciowych i drenażem przezskórnym, u których w ciągu 4 dni od podania produktu około 35% i 20% podanej dawki wykryto w postaci epirubicyny lub jej głównych metabolitów odpowiednio w żółci i w moczu.³⁴

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Epirubicyna wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek od 60 do 120 mg/m² pc., zarówno pod względem wartości klirensu osoczowego, jak i szlaku metabolicznego. Przy dawce 150 mg/m² pc. obserwuje się granicę liniowości farmakokinetycznej.^{35 36 37}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

Ponieważ epirubicyna jest eliminowana głównie poprzez metabolizm wątrobowy i wydalanie z żółcią, jej klirens jest zmniejszony u pacjentów z dysfunkcją wątroby. W badaniu dotyczącym wpływu dysfunkcji wątroby pacjentów z guzami litymi podzielono na trzy grupy:

• Grupa 1 (n=22): poziom AspAT (SGOT) w surowicy przekraczał górną granicę normy (mediana: 93 IU/l), zaś poziom bilirubiny w surowicy był normalny (mediana: 0,5 mg/dl); otrzymywali oni chlorowodorek epirubicyny w dawkach 12,5-90 mg/m².
• Grupa 2 (n=8): zwiększone stężenia zarówno AspAT (mediana: 175 IU/l), jak i bilirubiny (mediana: 2,7 mg/dl) w surowicy; otrzymywali chlorowodorek epirubicyny w dawce 25 mg/m².

Mediana klirensu osoczowego epirubicyny była (w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby) mniejsza o około 30% u pacjentów w grupie 1 i o 50% u pacjentów w grupie 2.³⁸

Niewydolność nerek

U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy poniżej 5 mg/dl nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki epirubicyny ani jej głównego metabolitu, epirubicynolu. Natomiast u czterech pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 5 mg/dl obserwowano zmniejszenie klirensu osoczowego o 50%.³⁹