Właściwości farmakodynamiczne
Epirubicyna

Epirubicyna, należąca do grupy antracyklin (kod ATC: L01DB03), jest cytotoksycznym antybiotykiem o szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego. Mechanizm jej działania opiera się na interkalacji DNA, hamowaniu syntezy kwasów nukleinowych i białek, a także indukcji uszkodzeń DNA przez topoizomerazę II oraz generowaniu cytotoksycznych wolnych rodników. Epirubicyna wykazuje skuteczność in vitro i in vivo wobec licznych linii nowotworowych, w tym białaczek, mięsaków, czerniaka, raka piersi, płuca, jelita grubego, prostaty i jajnika. W badaniach klinicznych u pacjentek z wczesnym rakiem piersi stosowano chlorowodorek epirubicyny w dawkach 100–120 mg/m² w schematach CEF i FEC, wykazując istotną poprawę przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) oraz całkowitego przeżycia (OS) w porównaniu do schematów z niższymi dawkami lub innymi lekami (np. CMF). W badaniu MA-5 odsetek RFS po 5 latach wyniósł 62% dla CEF-120 vs. 53% dla CMF (p=0,013), a OS 77% vs. 70% (p=0,043). W badaniu GFEA-05 RFS po 5 latach dla FEC-100 wyniosło 65% vs. 52% dla FEC-50 (p=0,007), a OS 76% vs. 65% (p=0,007).

  1. Właściwości farmakodynamiczne epirubicyny – wprowadzenie
  2. Mechanizm działania epirubicyny
    1. Interkalacja DNA i wpływ na topoizomerazę II
    2. Hamowanie aktywności helikazy DNA
    3. Udział w reakcjach utleniania i redukcji
  3. Spektrum aktywności przeciwnowotworowej
    1. Aktywność cytotoksyczna in vitro
    2. Skuteczność w modelach nowotworów in vivo
  4. Skuteczność kliniczna epirubicyny w leczeniu uzupełniającym raka piersi
    1. Badanie MA-5
    2. Badanie GFEA-05
    3. Schematy leczenia w badaniach klinicznych
    4. Wyniki badań klinicznych
  5. Bezpieczeństwo kardiologiczne
  6. Ryzyko rozwoju białaczki wtórnej
    1. Kolejne rozdziały

Właściwości farmakodynamiczne epirubicyny – wprowadzenie

Epirubicyna to antybiotyk cytotoksyczny należący do grupy antracyklin. Jest stosowana w leczeniu różnych typów nowotworów, wykazując wysoką skuteczność przeciwnowotworową zarówno w badaniach doświadczalnych, jak i klinicznych. Pod względem farmakoterapeutycznym epirubicyna jest klasyfikowana w grupie antybiotyków cytotoksycznych i związków pochodnych (kod ATC: L01DB03).123

Mechanizm działania epirubicyny

Podstawowy mechanizm działania epirubicyny związany jest z jej zdolnością do wiązania się z DNA. Badania na hodowlach komórkowych wykazały, że epirubicyna charakteryzuje się szybkim przenikaniem do komórek, umiejscowieniem w jądrze komórkowym oraz hamowaniem syntezy kwasu nukleinowego i mitozy.45

Interkalacja DNA i wpływ na topoizomerazę II

Szczegółowe badania wykazały, że epirubicyna tworzy kompleks z DNA poprzez interkalację (wsunięcie) planarnych elementów cząsteczki (pierścieni) pomiędzy pary zasad nukleinowych. Proces ten prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych (DNA i RNA) oraz białek. Interkalacja uruchamia proces rozszczepiania DNA przez topoizomerazę II, co w konsekwencji powoduje śmierć komórki nowotworowej.6

Hamowanie aktywności helikazy DNA

Epirubicyna hamuje również aktywność helikazy DNA, zapobiegając enzymatycznemu rozdzieleniu podwójnej nici DNA, co zaburza replikację i transkrypcję materiału genetycznego komórki.7

Udział w reakcjach utleniania i redukcji

Dodatkowym mechanizmem działania epirubicyny jest jej udział w reakcjach utleniania i redukcji, podczas których dochodzi do wytwarzania cytotoksycznych wolnych rodników. Uważa się, że antyproliferacyjne i cytotoksyczne działanie epirubicyny jest wynikiem kombinacji wyżej opisanych mechanizmów oraz innych możliwych mechanizmów molekularnych.8

Choć wiadomo, że antracykliny mogą zaburzać szereg biochemicznych i biologicznych funkcji komórek eukariotycznych, dokładne mechanizmy cytotoksycznego i/lub antyproliferacyjnego działania epirubicyny nie zostały w pełni wyjaśnione.9

Spektrum aktywności przeciwnowotworowej

Aktywność cytotoksyczna in vitro

Epirubicyna wykazuje aktywność cytotoksyczną in vitro wobec wielu mysich i ludzkich linii komórkowych nowotworowych, a także wobec pierwotnych hodowli ludzkich komórek nowotworowych.10

Skuteczność w modelach nowotworów in vivo

Udowodniono działanie epirubicyny w szerokim zakresie doświadczalnych nowotworów, takich jak:111213

1415

Wykazano również skuteczność epirubicyny przeciw ludzkim nowotworom przeszczepionym tzw. nagim myszom pozbawionym grasicy (model ksenograftów). Dotyczy to następujących typów nowotworów:161718

1920

Skuteczność kliniczna epirubicyny w leczeniu uzupełniającym raka piersi

Skuteczność epirubicyny w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z wczesnym rakiem piersi została potwierdzona w badaniach klinicznych. W szczególności dwa randomizowane, otwarte badania wieloośrodkowe oceniały zastosowanie chlorowodorku epirubicyny w dawce 100–120 mg/m² w skojarzeniu z cyklofosfamidem i fluorouracylem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych, bez stwierdzonych przerzutów odległych (stopień zaawansowania II lub III).21

Badanie MA-5

W badaniu MA-5 oceniano chlorowodorek epirubicyny w dawce 120 mg/m² na jeden cykl leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem i fluorouracylem (schemat CEF-120). Kobiety przed okresem menopauzy lub w okresie okołomenopauzalnym, u których stwierdzono obecność przerzutów w przynajmniej jednym węźle chłonnym, przydzielano losowo do grupy otrzymującej schemat leczenia CEF-120 zawierający chlorowodorek epirubicyny bądź schemat CMF.22

Badanie GFEA-05

W badaniu GFEA-05 oceniano zastosowanie chlorowodorku epirubicyny w dawce 100 mg/m² na jeden cykl leczenia skojarzonego z fluorouracylem i cyklofosfamidem (FEC-100). W badaniu tym kobiety przed okresem menopauzy i po nim przydzielano losowo do grupy otrzymującej schemat FEC-100 bądź schemat FEC-50 z zastosowaniem niższych dawek. W badaniu GFEA-05 kryterium włączenia stanowiła obecność przerzutów w ≥4 węzłach chłonnych lub – w przypadku zajęcia 1–3 węzłów – brak stwierdzonych receptorów dla estrogenów lub progesteronu oraz stopień zróżnicowania histologicznego nowotworu 2 lub 3.23

Schematy leczenia w badaniach klinicznych

W badaniach stosowano następujące schematy leczenia:24

Badanie Grupy badane Lek Schemat dawkowania
MA-5 (N=716) CEF-120 (N=356, 6 cykli) Cyklofosfamid 75 mg/m² po., d. 1–14, co 28 dni
Chlorowodorek epirubicyny 60 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni
Fluorouracyl 500 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni
CMF (N=360, 6 cykli) Cyklofosfamid 100 mg/m² po., d. 1-14, co 28 dni
Metotreksat 40 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni
Fluorouracyl 600 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni
GFEA-05 (N=565) FEC-100 (N=276, 6 cykli) Fluorouracyl 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni
Chlorowodorek epirubicyny 100 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni
Cyklofosfamid 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni
FEC-50 (N=289, 6 cykli) Fluorouracyl 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni
Chlorowodorek epirubicyny 50 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni
Cyklofosfamid 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni

25

Wyniki badań klinicznych

W badaniu MA-5 wykazano znamiennie wyższe przeżycie wolne od nawrotu (RFS) dla schematu leczenia skojarzonego zawierającego chlorowodorek epirubicyny (CEF-120) w porównaniu z CMF (oceniany odsetek po 5 latach wynosił 62% wobec 53%, p = 0,013). Oceniana redukcja ryzyka nawrotu w ciągu 5 lat wynosiła 24%. Również całkowite przeżycie (OS) było wyższe dla schematu CEF-120 niż dla schematu CMF (ocena po 5 latach – 77% wobec 70%; p = 0,043).26

W badaniu GFEA-05 pacjentki leczone zgodnie ze schematem zawierającym wyższą dawkę chlorowodorku epirubicyny (FEC-100) uzyskały po 5 latach istotnie wyższe RFS (oceniany odsetek wynosił 65% wobec 52%, p = 0,007) oraz OS (76% wobec 65%, p = 0,007) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi niższe dawki (schemat FEC-50). Oceniana redukcja ryzyka nawrotu w ciągu 5 lat wynosiła 32%, a redukcja ryzyka zgonu – 31%.27

Wyniki uzyskane z obserwacji trwającej do 10 lat (mediana czasu obserwacji w badaniu MA-5 i GFEA-05 wyniosła odpowiednio 8,8 lat i 8,3 lat) potwierdziły korzyści z leczenia epirubicyną w wyższych dawkach. W badaniu MA-5 obserwowano poprawę w grupie CEF-120 w porównaniu z CMF w zakresie RFS i OS zarówno wśród pacjentek z zajęciem przez nowotwór 1–3 węzłów, jak i ≥4 węzłów. W badaniu GFEA-05 obserwowana poprawa w zakresie RFS i OS wśród pacjentek leczonych schematem FEC-100 w porównaniu z FEC-50 dotyczyła zarówno kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie.28

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Badania retrospektywne wykazały, że ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca (CHF – Congestive Heart Failure) u pacjentów leczonych epirubicyną zwiększa się wraz ze wzrostem skumulowanej dawki leku. W obszernym badaniu obejmującym 9144 pacjentów, w większości z zaawansowanymi guzami litymi, oszacowane ryzyko rozwoju klinicznie jawnej CHF wynosiło:29

  • 0,9% przy dawce skumulowanej 550 mg/m²
  • 1,6% przy dawce skumulowanej 700 mg/m²
  • 3,3% przy dawce skumulowanej 900 mg/m²

30

Maksymalna dawka skumulowana stosowana w badaniach klinicznych dotyczących leczenia uzupełniającego w raku piersi wynosiła 720 mg/m². Ryzyko rozwoju CHF przy nieobecności innych sercowych czynników ryzyka zwiększało się gwałtownie po przekroczeniu skumulowanej dawki chlorowodorku epirubicyny równej 900 mg/m².31

W innym badaniu retrospektywnym obejmującym 469 leczonych chlorowodorkiem epirubicyny pacjentów z rakiem piersi wczesnym lub z przerzutami, ryzyko CHF było porównywalne z obserwowanym w większym badaniu obejmującym ponad 9000 pacjentów.32

Ryzyko rozwoju białaczki wtórnej

Analiza danych 7110 pacjentów, którzy w ramach kontrolowanych badań klinicznych otrzymywali chlorowodorek epirubicyny jako składnik schematu wielolekowej chemioterapii uzupełniającej we wczesnym raku piersi, wykazała, że skumulowane ryzyko rozwoju ostrej białaczki mieloblastycznej lub zespołu mielodysplastycznego (AML/MDS – Acute Myelogenous Leukemia/Myelodysplastic Syndrom) wynosi:33

  • 0,27% (przybliżony 95% CI: 0,14–0,40) po 3 latach
  • 0,46% (przybliżony 95% CI: 0,28–0,65) po 5 latach
  • 0,55% (przybliżony 95% CI: 0,33–0,78) po 8 latach

34

Częstość występowania AML/MDS wzrastała wraz z dawką chlorowodorku epirubicyny na jeden cykl oraz dawką skumulowaną. Na przykład w badaniu MA-5 u pacjentów otrzymujących duże dawki chlorowodorku epirubicyny (120 mg/m²) zapadalność na AML/MDS wyniosła 1,1% w ciągu 5 lat; w ciągu kolejnych 5 lat obserwacji (lata 6–10) nie stwierdzono dalszych zachorowań.35

Szczególnie duże skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju AML/MDS obserwowano u pacjentów, którzy otrzymali większą niż maksymalna zalecana dawka skumulowana chlorowodorku epirubicyny (720 mg/m²) lub cyklofosfamidu (6300 mg/m²).36

Lata od początku leczenia Skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju AML/MDS % (95% CI)
Skumulowana dawka cyklofosfamidu ≤ 6300 mg/m² Skumulowana dawka cyklofosfamidu > 6300 mg/m²
Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny ≤ 720 mg/m² N = 4760 Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny > 720 mg/m² N = 111 Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny ≤ 720 mg/m² N = 890 Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny > 720 mg/m² N = 261
3 0,12 (0,01–0,22) 0,00 (0,00–0,00) 0,12 (0,00–0,37) 4,37 (1,69–7,05)
5 0,25 (0,08–0,42) 2,38 (0,00–6,99) 0,31 (0,00–0,75) 4,97 (2,06–7,87)
8 0,37 (0,13–0,61) 2,38 (0,00–6,99) 0,31 (0,00–0,75) 4,97 (2,06–7,87)

37

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 11.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl