Właściwości farmakodynamiczne
Drospirenon

Drospirenon – wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Drospirenon jest syntetycznym progestagenem stosowanym w hormonalnej terapii zastępczej oraz jako składnik złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Pod względem właściwości farmakodynamicznych drospirenon wyróżnia się spośród innych progestagenów dzięki profilowi farmakologicznemu zbliżonemu do naturalnego progesteronu, z dodatkowymi specyficznymi właściwościami przeciwandrogennymi oraz przeciwmineralokortykosteroidowymi.¹²

Charakterystyczny profil farmakologiczny drospirenonu

Drospirenon, w przeciwieństwie do wielu innych progestagenów, charakteryzuje się unikatowym profilem farmakologicznym. W dawkach terapeutycznych wykazuje on kilka istotnych działań farmakodynamicznych:³

• Działanie progestagenne – podstawowa właściwość związana z wpływem na endometrium
• Działanie przeciwandrogenne – aktywność obserwowana we wszystkich preparatach zawierających drospirenon
• Działanie przeciwmineralokortykosteroidowe – występuje jako słabe lub niewielkie działanie

⁴

Co istotne, badania na zwierzętach oraz obserwacje kliniczne potwierdzają, że drospirenon nie wykazuje aktywności estrogennej, glikokortykosteroidowej ani przeciwglikokortykosteroidowej.⁵⁶

Działanie przeciwandrogenne drospirenonu

Drospirenon we wszystkich dawkach terapeutycznych wykazuje wyraźne działanie przeciwandrogenne. Ta właściwość jest istotna w przypadku objawów zależnych od androgenów, takich jak trądzik, łojotok czy hirsutyzm. Badania kliniczne potwierdzają skuteczność produktów zawierających drospirenon w leczeniu umiarkowanego trądziku pospolitego.⁷

Udowodniono, że po sześciu miesiącach leczenia preparatami zawierającymi drospirenon i etynyloestradiol, w porównaniu z placebo, następuje statystycznie istotna większa redukcja:⁸

• Zmian zapalnych o 15,6% (49,3% vs 33,7%)
• Zmian niezapalnych o 18,5% (40,6% vs 22,1%)
• Ogólnej liczby zmian o 16,5% (44,6% vs 28,1%)

⁹

Działanie przeciwmineralokortykosteroidowe

Drospirenon wykazuje działanie antagonistyczne względem aldosteronu, co wynika z jego właściwości przeciwmineralokortykosteroidowych. To działanie objawia się klinicznie poprzez możliwość zwiększenia wydalania sodu i wody oraz zmniejszenia wydalania potasu.¹⁰¹¹

W przypadku produktów zawierających drospirenon stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej, w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo stwierdzono, że u pacjentek z podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi leczonych przez okres 8 tygodni nastąpiło znaczne zmniejszenie wartości ciśnienia krwi:¹²

• Pomiar gabinetowy: -12/-9 mm Hg w stosunku do wartości wyjściowych (uwzględniając efekt placebo -3/-4 mm Hg)
• 24-godzinny pomiar ambulatoryjny: -5/-3 mm Hg w stosunku do wartości wyjściowych (uwzględniając efekt placebo -3/-2 mm Hg)

¹³

Należy podkreślić, że pomimo obserwowanego wpływu na ciśnienie tętnicze, produkty zawierające drospirenon nie są wskazane do leczenia nadciśnienia tętniczego. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone zgodnie z odpowiednimi wytycznymi dotyczącymi leczenia nadciśnienia.¹⁴¹⁵

Działanie antykoncepcyjne drospirenonu w skojarzeniu z etynyloestradiolem

Drospirenon jest powszechnie stosowany jako składnik złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych w połączeniu z etynyloestradiolem. Działanie antykoncepcyjne takich produktów jest wynikiem interakcji kilku czynników, wśród których najważniejsze to:¹⁶¹⁷

• Hamowanie owulacji – główny mechanizm antykoncepcyjny
• Zmiany w obrębie endometrium – utrudniające implantację
• Zmiany w lepkości śluzu szyjkowego – utrudniające penetrację plemników

¹⁸

Badania porównujące 21-dniowy i 24-dniowy schemat dawkowania drospirenonu z etynyloestradiolem wykazały, że schemat 24-dniowy zapewnia lepszą supresję rozwoju pęcherzyków jajnikowych i silniejsze hamowanie owulacji. Ponadto, po celowym wprowadzeniu błędów w dawkowaniu w trakcie trzeciego cyklu terapii, mniejszy odsetek kobiet stosujących schemat 24-dniowy wykazywał aktywność owulacyjną w porównaniu do schematu 21-dniowego.¹⁹²⁰

Skuteczność antykoncepcyjna w badaniach klinicznych

Skuteczność antykoncepcyjna produktów zawierających drospirenon została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, a ich efektywność jest mierzona za pomocą wskaźnika Pearla. W zależności od dawki i schematu przyjmowania, obserwowano następujące wartości:²¹

* Dane dla populacji 18-45 lat²²

Powyższe dane wskazują na wysoką skuteczność antykoncepcyjną preparatów zawierających drospirenon, zarówno w skojarzeniu z etynyloestradiolem, jak i w przypadku stosowania samego drospirenonu (Slinda).²³²⁴²⁵

Działanie drospirenonu w hormonalnej terapii zastępczej

Drospirenon jest stosowany również w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w skojarzeniu z estradiolem. W takim wskazaniu jego właściwości farmakodynamiczne obejmują kilka istotnych aspektów.²⁶²⁷

Działanie na endometrium w HTZ

Estrogeny stosowane w HTZ pobudzają rozrost błony śluzowej trzonu macicy, co zwiększa ryzyko hiperplazji endometrium oraz raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodatek drospirenonu jako progestagenu zmniejsza to ryzyko, chociaż nie eliminuje go całkowicie. Jest to jeden z kluczowych aspektów działania farmakodynamicznego drospirenonu w terapii hormonalnej kobiet z zachowaną macicą.²⁸²⁹

Działanie w zapobieganiu osteoporozie

W przypadku stosowania drospirenonu z estradiolem w HTZ udokumentowano korzystny wpływ na gęstość mineralną kości (BMD), co jest istotne w zapobieganiu osteoporozie. Niedobór estrogenów w okresie menopauzy wiąże się ze zwiększonym obrotem kostnym i zmniejszeniem masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości jest zależny od dawki, a ochronne działanie utrzymuje się tak długo, jak długo trwa terapia.³⁰³¹

W badaniach klinicznych po 2 latach leczenia produktami zawierającymi drospirenon i estradiol udokumentowano znaczące zwiększenie gęstości mineralnej kości:³²

• W okolicy biodra:
  • U pacjentek z osteopenią: 3,96 ± 3,15% (wartość średnia ± SD)
  • U pacjentek bez osteopenii: 2,78 ± 1,89% (wartość średnia ± SD)
  • Odsetek kobiet, które utrzymały lub zwiększyły BMD: 94,4% z osteopenią i 96,4% bez osteopenii
• W lędźwiowym odcinku kręgosłupa:
  • U kobiet z osteopenią: 5,61 ± 3,34% (wartość średnia ± SD)
  • U kobiet bez osteopenii: 4,92 ± 3,02% (wartość średnia ± SD)
  • Odsetek kobiet, które utrzymały lub zwiększyły BMD: 100% z osteopenią i 96,4% bez osteopenii

³³³⁴

Działanie na objawy menopauzalne

W badaniach klinicznych produktów zawierających drospirenon i estradiol w HTZ wykazano skuteczne łagodzenie objawów menopauzalnych, które osiągano już podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. Odnotowano również korzystny wpływ na profil krwawień – brak cyklicznych krwawień obserwowano u 73% kobiet w 10-12 miesiącu leczenia.³⁵³⁶

Krwawienia i/lub plamienia obserwowano u:³⁷

• 59% kobiet w pierwszych trzech miesiącach leczenia
• 27% kobiet w 10-12 miesiącu terapii

³⁸

Działanie farmakodynamiczne samodzielnie stosowanego drospirenonu

Drospirenon w monoterapii (bez estrogenu) stosowany jest jako pigułka antykoncepcyjna zawierająca tylko progestagen, na przykład w produkcie Slinda. W monoterapii drospirenon również wykazuje charakterystyczne działanie farmakodynamiczne:³⁹

Drospirenon podawany samodzielnie wykazuje silne działanie przeciwgonadotropinowe, hamując stymulację pęcherzyków jajnikowych i owulację poprzez supresję hormonu luteinizującego (LH). Ponadto, wpływa on na:⁴⁰

• Szyjkę macicy – zwiększając lepkość śluzu szyjkowego
• Endometrium – wywierając działanie progestagenne, które powoduje ścieńczenie błony śluzowej

Badania kliniczne wykazały, że potencjał hamowania owulacji przez drospirenon w dawce 4 mg podawany codziennie przez 24 dni jest porównywalny do skuteczności dezogestrelu w dawce 0,075 mg podawanego codziennie przez 28 dni.⁴¹

Co szczególnie istotne, w badaniu fazy II z udziałem 130 kobiet wykazano, że zahamowanie owulacji podczas stosowania drospirenonu utrzymywało się pomimo czterech planowych opóźnień przyjęcia tabletki o 24 godziny, w dniach 3, 6, 11 i 22.⁴²

Profil krwawień podczas stosowania drospirenonu

W przypadku samodzielnego stosowania drospirenonu (bez estrogenu) obserwowano charakterystyczny profil krwawień. W 9-miesięcznym porównawczym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym oceniano zmiany profilu krwawień podczas stosowania w sposób ciągły drospirenonu w porównaniu z dezogestrelem.⁴³

Zaobserwowano następujące wzorce krwawień:^{10 kolejnych dni) w grupie stosującej produkt Slinda, w porównaniu do grupy otrzymującej dezogestrel wynosiła odpowiednio 18,1% i 26,1% w cyklach 2.-4. i odpowiednio 9,1% i 16,7% w cyklach 7.-9.”>44}

• Krwawienia z odstawienia:
  • Najczęstsze w pierwszych cyklach – u mniej niż 40% kobiet
  • Po 9 miesiącach – u mniej niż 20% kobiet
• Brak miesiączki (brak krwawienia i/lub plamienia):
  • W cyklach 2-4: 20,1% dla drospirenonu vs 13,5% dla dezogestrelu
  • W cyklach 7-9: 26,7% dla drospirenonu vs 32,1% dla dezogestrelu
• Przedłużone krwawienie (>10 kolejnych dni):
  • W cyklach 2-4: 18,1% dla drospirenonu vs 26,1% dla dezogestrelu
  • W cyklach 7-9: 9,1% dla drospirenonu vs 16,7% dla dezogestrelu

Średnia liczba dni, podczas których występowało krwawienie i/lub plamienie, również zmieniała się w czasie trwania badania:⁴⁵

• W cyklach 2-4: 13,1 ± 13,0 dni dla drospirenonu vs 16,9 ± 16,9 dni dla dezogestrelu
• W cyklach 7-9: 9,7 ± 10,4 dni dla drospirenonu vs 10,8 ± 13,3 dni dla dezogestrelu

Warto zauważyć, że odsetek pacjentek, które przerwały udział w badaniu z powodu działań niepożądanych związanych z krwawieniami, wyniósł 3,3% w grupie stosującej drospirenon i 6,6% w grupie otrzymującej dezogestrel, co wskazuje na lepszą tolerancję profilu krwawień związanego ze stosowaniem drospirenonu.⁴⁶